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Chemotherapie von Metastasen des Harnblasenkarzinoms und Prognose

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Zusammenfassende Literatur Harnblasenkarzinom: EAU Leitlinien oberflächliches Harnblasenkarzinom. EAU Leitlinie fortgeschrittenes Harnblasenkarzinom. S3 Leitlinie Harnblasenkarzinom.

Erstlinien-Chemotherapie des metastasierten Harnblasenkarzinoms

Optionen der Erstlinientherapie:

Patienten sollten eine cisplatinhaltige Chemotherapie angeboten bekommen, wenn der Allgemeinzustand und die Komorbiditäten dies zulassen (MVAC, Hochdosis-MVAC oder Gemcitabine/Cisplatin). Cisplatin geeignete Patienten haben einen ECOG Performance Status von 0–1, Karnofsky-Index über 70%, Kreatinin Clearance über 50–60 ml/min, kein Hörverlust in der Audiometrie (≥Grad 2), keine periphere Neuropathie (≥Grad 2) und keine Herzinsuffizienz NYHA III–IV.

Nicht-Cisplatin geeignete Patienten können entweder mit einer milderen Chemotherapie wie Gemcitabin/Carboplatin behandelt werden, alternativ kann der Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab eingesetzt werden, wenn das Tumormaterial einen positiven PD-L1 Status aufweist (siehe unten unter Zweitlinientherapie). Es gibt keine randomisierten Vergleichsstudien zwischen Erstlinien-Chemotherapie oder Immuntherapie, die Zulassung erfolgte aufgrund der Studienlage für die Zweitlinientherapie (siehe unten).

Methotrexat, Vinblastin, Adriamycin (=Doxorubin) und Cisplatin (MVAC Schema):

Mit dem MVAC-Schema erhalten 13–35 % der Patienten eine komplette Remission (CR), bei vielen Patienten (bis 90%) kann eine Stabilisierung der Erkrankung oder eine partielle Remission erreicht werden. Die mediane Überlebenszeit beträgt trotz Chemotherapie nur 14 Monate bei metastasiertem Urothelkarzinom. Die 6JÜR liegt unter 5 %. Bei fehlenden viszeralen Metastasen (nur Lk) und einem Karnofsky-Index über 79 % sind Überlebenszeiten um die 30 Monate und 5JÜR von 33 % zu erwarten.

Dosierung:

1 Zyklus MVAC dauert 28 Tage. Bei guter Verträglichkeit werden bei nachgewiesenen Metastasen 6 Zyklen verabreicht. Nach Zystektomie mit hoher Rezidivwahrscheinlichkeit (T3--4 N1--3) werden 4 Zyklen veranschlagt. Neoadjuvant werden 2--4 Zyklen verabreicht, die weitere postoperative Chemotherapie entscheidet sich in Abhängigkeit der Histologie und Ansprechen. Ein Abbruch der Therapie ist bei Toxizität oder bei progressiver Krankheit unter Chemotherapie notwendig.

• Methotrexat: 30 mg/m², Tag 1, 15, 22
• Vinblastin: 3 mg/m², Tag 2, 15, 22
• Adriamycin (=Doxorubicin): 30 mg/m² oder Epirubicin 45 mg/m², Tag 2
• Cisplatin: 70 mg/m², Tag 2

Hochdosis MVAC Schema: oben genannte Dosierungen vom Tag 1 und 2 und eine Zyklusdauer von 14 Tagen, dafür ist die begleitende Gabe von G-CSF obligat. Die onkologischen Ergebnisse sind geringfügig besser als das MVAC Schema, die Nebenwirkungen geringer (Sternberg u.a., 2001).

Hohe Nebenwirkungsrate: vor allem Mukositis, KM-Depression (Leukopenie, leukopenisches Fieber), Alopezie, Übelkeit, Erbrechen, Tod. Anzahl der Zyklen s.u. bei Gemcitabin und Cisplatin. Siehe auch Kapitel Medikamente/Chemotherapie zur allgemeinen Pharmakologie.

Gemcitabin und Cisplatin (GC):

Gemcitanbine und Cisplatin ist in randomisierten Studien gleich gut wie MVAC (MÜZ, CR, OR), jedoch mit weniger Nebenwirkungen. Bei guter Verträglichkeit werden bei nachgewiesenen Metastasen 6 Zyklen verabreicht. Nach Zystektomie mit hoher Rezidivwahrscheinlichkeit (T3–4 oder N1–3) werden 4 Zyklen veranschlagt. Dosierung und Chemotherapieplan von Cisplatin-Gemcitabin.

Bildgebung während der Chemotherapie:

Restaging mit CT oder MRT alle 2–3 Monate für die rechtzeitige Diagnose eines Progresses mit entsprechender Therapieanpassung.

Erstlinien-Erhaltungstherapie mit Avelumab:

Der monoklonale Antikörper gegen den PD-L1 verbessert als Erhaltungstherapie nach Chemotherapie die weitere Prognose (MÜZ 21 vs. 14 Monate). Die Erhaltungstherapie ist nur für Patienten zugelassen, welche mit Hilfe der Chemotherapie ein Ansprechen zeigten (CR, PR oder stable disease). Die Dosierung von Avelumab beträgt 800 mg alle zwei Wochen intravenös und wird bis zum Progress der Erkrankung verabreicht (Powles ua.a, 2020), die Erhaltungstherapie ist seit 2021 zugelassen.

Zweitlinientherapie des metastasierten Harnblasenkarzinoms:

Für die Zweitlinientherapie existieren bei gutem Allgemeinzustand des Patienten folgende Therapieoption:

Immuntherapie des fortgeschrittenen Harnblasenkarzinoms:

Die unten genannten Substanzen richten sich gegen den Immun-Checkpoint "Programmed Cell Death" Signalweg, dies führt zur Stärkung der zellulären Immunreaktion gegen den Tumor. Alle unten genannten Substanzen wurden aufgrund Phase-2 Daten vorzeitig für die Zweilinientherapie zugelassen. Für die vorzeitige Zulassung sprachen die bessere Verträglichkeit gegen über der Zweitlinienchemotherapie und eine relative hohe Rate an partieller und kompletter Remission bei einer Erkrankung mit sehr schlechter Prognose. Atezolizumab und Pembrolizumab sind inzwischen in Phase III Studien getestet worden, bei Pembrolizumab konnte ein Überlebensvorteil gegenüber der Zweitlinienchemotherapie nachgewiesen werden.

Atezolizumab:

Atezolizumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen PD-L1 (Programmed death-ligand 1), welcher die Interaktion zwischen PD-L1 und seinem PD-1-Rezeptor stört. Die Dosierung von Atezolizumab beträgt 1200 mg alle drei Wochen intravenös. Bei Patienten unter Progress nach Cisplatin-Chemotherapie betrug die Ansprechrate 15%, 5% zeigten eine komplette Remission (Rosenberg u.a., 2016). Je höher die PD-L1-Expression, desto besser war das Gesamtüberleben (11 vs. 9 vs. 8 Monate), Atezolizumab wurde 2016 ohne Phase III Studie von der FDA zugelassen. In Europa erhielt Atezolizumab 2017 die Zulassung, obwohl die Phase III Studie das Gesamtüberleben nicht verbessern konnte. Die Verträglichkeit von Atezolizumab war jedoch besser als die Second-Line Chemotherapie mit Vinflunin, Paclitaxel oder Docetaxel (Powles u.a., 2017). Atezolizumab wurde für die Zweitlinientherapie und als Erstlinientherapie bei cisplatinungeeigneten Patienten zugelassen. Bei der Erstlinientherapie wurde die Zulassung auf Patienten limitiert, welche eine PD-L1-Expression von ≥5% aufweisen.

Nivolumab:

Nivolumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen den PD-1 Rezeptor. Die Dosierung von Nivolumab beträgt 3 mg/kgKG alle 2 Wochen intravenös. Nivolumab zeigte als Zweitlinientherapie eine Ansprechrate von 20–26%, die Überlebenszeit betrug 9–10 Monate (Sharma u.a., 2016) (Sharma u.a., 2017). Nivolumab wurde 2017 von der EMA zugelassen.

Pembrolizumab:

Pembrolizumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen den PD-1 Rezeptor. Die Dosierung von Pembrolizumab beträgt 200 mg alle drei Wochen intravenös. Pembrolizumab verbesserte in einer Phase III Studie im Vergleich zur Zweitlinienchemotherapie die Ansprechrate (21 vs. 11%) und das Überleben (10 vs. 7 Monate) (Bellmunt u.a., 2017). Pembrolizumab wurde für die Zweitlinientherapie und als Erstlinientherapie bei cisplatinungeeigneten Patienten zugelassen. Bei der Erstlinientherapie wurde die Zulassung auf Patienten limitiert, deren Tumoren PD-L1 mit einem CPS ≥10 exprimieren. Der CPS (combined positive score) ist ein Immunassay zur Bestimmung der PD-L1 Expression von soliden Tumoren.

Zukunftsaussichten:

In den USA wurden die Substanzen Avelumab und Durvalumab zur Zweitlinientherapie bereits zugelassen.

Tyrosinkinasenhemmer:

Erdafitinib ist ein FGF-Rezeptor-Tyrosinkinasenhemmer und zeigt eine klinische Wirkung bei Patienten mit nachgewiesenen FGF Mutationen und Progress nach Erstlinien-Chemotherapie (Loriot u.a., 2019). Phase III Studien sind nicht vorhanden, Erdafitinib ist in den USA zugelassen. Weitere Substanzen sind in der klinischen Prüfung.

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate:

Antikörper-Wirkstoff-Konjugat sind kovalente Verbindung von Zytotoxin und Antikörper mit Hilfe eines Linkers und ermöglichen eine gezielte zytotoxische Therapie.

Enfortumab-Vedotin:

Antikörper gegen Nectin-4 konjugiert mit Monomethylauristatin E (MMAE). Es wurden Ansprechraten von 45% in Phase II Studien mit Patienten unter Progress nach Erstlinien-Chemotherapie und Zweitlinien-Immuntherapie gefunden (Rosenberg u.a., 2019). Enfortumab-Vedotin ist seit 2022 in Europa als Drittlinientherapie (nach Chemotherapie und Immuntherapie) zugelassen. Die Kombination von Enfortumab-Vedotin mit Pembrolizumab zeigte noch höhere Ansprechraten und befindet sich in einer Phase III Studie als Erstlinientherapie.

Sacituzumab-Govitecan:

Antikörper gegen Trop-2 (trophoblast cell surface antigen) konjugiert mit einem Metabolit von Irinotecan (SN-38). Es wurden Ansprechraten von 27–70% in Phase II Studien mit Patienten unter Progress nach Erstlinien-Chemotherapie und Zweitlinien-Immuntherapie gefunden (Tagawa u.a., 2021). Sacituzumab-Govitecan (Trodelvy) ist seit 2021 in den USA zugelassen.

Zweitlinien-Chemotherapie:

Ist eine Option, wenn Kontraindikationen für eine Immuntherapie vorliegen.

Gemcitabin und Cisplatin (GC):

Wenn die Remission nach cisplatinhaltiger Chemotherapie mehr als ein halbes Jahr anhält, so ist bei Progress die erneute Gabe einer cisplatinhaltigen Chemotherapie eine sinnvolle Option.

Gemcitabin/Paclitaxel:

3 Wochen-Schema (Gemcitabin 1000 mg/m² am Tag 1 und 8; Paclitaxel 175 mg/m² am Tag 1) mit maximal 6 Zyklen.

Vinflunin:

Vinflunin ist ein Mikrotubuli-Inhibitor, in Studien geringfügig verbessertes Überleben (6,9 vs. 4,6 Monate) im Vergleich zur palliativen Therapie (Bellmunt u.a., 2009). Pharmakologie und Nebenwirkungen siehe Abschnitt Vinflunin.

Palliative Therapie des Harnblasenkarzinoms

Bei Blutungen:

endoskopische Blutstillung durch Resektion und Koagulation. Therapierefraktäre Fälle können mit Instillation von Silbernitrat, Alumen oder Formalin 1 % gelindert werden [siehe auch Kapitel Radiogene Zystitis zur konservativen Therapie der Makrohämaturie]. Palliative Bestrahlung oder als Ultima ratio palliative Zystektomie mit Harnableitung sind weitere Optionen. (Weissbach, 2001)

Bei Schmerzen:

Biphosphonate (Zoledronat) bei schmerzhaften Knochenmetastasen. Medikamentöse Schmerztherapie. Palliative Bestrahlung. Chirurgische Entfernung oder Stabilisierung der schmerzhaften Läsion.

Bei Harnstau:

transurethrale Harnleiterschienung, perkutane Nephrostomie, Ureterokutaneostomie.

Nachsorge des Harnblasenkarzinoms

Oberflächliches Harnblasenkarzinom:

Die Nachsorgeempfehlungen der EAU sind abhängig vom Rezidivrisiko und Progressionsrisiko, siehe [Tab. Rezidiv- und Progressionsrisiko des oberflächlichen Harnblasenkarzinoms].

Niedriges Risiko für Rezidiv und Progression:

Kontrollzystoskopien nach drei Monaten, dann nach sechs Monaten und dann jährlich. Die Nachsorge kann nach fünf Jahren beendet werden.

Mittleres Risiko für Rezidiv und Progression:

Individuell abgestimmtes Nachsorgekonzept zwischen niedrigem und hohem Risiko.

Hohes Risiko für Rezidiv und Progression:

Kontrollzystoskopien und Urinzytologie alle drei Monate für zwei Jahre, alle vier Monate im dritten Jahr, alle sechs Monate in den Jahren 3–5, dann jährlich. Zusätzlich jährliche Bildgebung des oberen Harntrakts.

Nach Zystektomie:

Labor (BB, Kreatinin, Elektrolyte, Transaminasen, gamma-GT), Sonographie von Nieren und Leber, CT-Abdomen und Thorax zunächst halbjährlich, nach 5 Jahren dann jährlich. Halbjährliche venöse Blutgasanalysen nach Harnableitung mit Darmsegmenten, insbesondere bei Niereninsuffizienz. Jährliche Kontrolle der Vitamin B₁₂-Konzentration ab dem dritten Jahr nach kontinenter Harnableitung. Die Kontrolle der verbliebenen männlichen Harnröhre ist vor allem bei heterotoper Harnableitung indiziert, empfohlen wird eine jährliche Spülzytologie oder Zystoskopie (S3-Leitlinie der DGU).

Prognose des Harnblasenkarzinoms

Harnblasenkarzinom Ta:

in 70 % oberflächliches Rezidiv, Progression zu einem höheren Tumorstadium bei 4 % der TaG1-Tumoren, 20 % bei TaG2 und 56 % bei TaG3.

Harnblasenkarzinom TaG3:

Harnblasenkarzinom T1G1:

5JÜR 85 %. 30–70 % Rezidiv nach TURB. Die Untergliederung in T1a und T1b (ohne oder mit Invasion der Lamina muscularis mucosae) hat eine prognostische Bedeutung, ist aber nicht in der offiziellen TNM-Klassifikation enthalten.

Grading des Harnblasenkarzinoms:

entscheidend für die Prognose ist bei oberflächlichen Harnblasenkarzinomen nicht das T-Stadium, sondern das Grading. Eine hohe Wahrscheinlichkeit für einen Progress besteht bei high-grade Tumoren. Bei CIS 20 % Letalität nach 8 Jahren unter BCG-Therapie.

Invasives Harnblasenkarzinom:

10–Jahres rezidiv-freies Überleben bei 80 % (organbegrenzt, pN0), 61 % (nicht organbegrenzt, pN0), 45 % (Infiltration von Nachbarorganen, pN0), 34 % bei pN1. Mediane Zeit bis zum Rezidiv beträgt 12 Monate (4 Monate bis 10 Jahre) (Stein u.a., 2001).

Harnblasenkarzinom mit Lymphknotenmetastasen:

Bei solitärer Lymphknotenmetastase nach radikaler Zystektomie MÜZ 30 Monate und 5JÜR 33 %, sonst deutlich schlechter.

Harnblasenkarzinom mit Fernmetastasen:

ohne Therapie MÜZ 6–9 Monate, unter Chemotherapie 14 Monate MÜZ.

Kleinzelliges Harnblasenkarzinom:

hat eine ähnlich schlechte Prognose wie das kleinzellige Bronchialkarzinom.

 Sachregistersuche: A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Literatur Harnblasenkarzinom

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