Keimzelltumoren des Hodens (5/5): Therapie von Nichtseminomen (2/2)

Hodentumor (1/5): Ursachen und Pathologie
Hodentumor (2/5): Tumorstadien und Klinik
Hodentumor (3/5): Diagnose
Hodentumor (4/5): Therapie der Seminome
Hodentumor (5/5): Therapie der Nichtseminome, Prognose

Zusammenfassende Literatur Hodentumor: Empfehlungen der European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG) (Krege et al., 2008a) (Krege et al., 2008b).

Therapie des Nichtseminoms Stadium I

Die Gefäßinvasion im Orchiektomiepräparat ist ein entscheidender Risikofaktor für die Progression des nicht-seminomatösen Keimzelltumors (Nichtseminom) Stadium I und definiert folgende Risikogruppen: 14–22 % Progression ohne Gefäßinvasion (Niedrig-Risiko Nichtseminom Stadium I) vs. 48 % Progression mit Gefäßinvasion (Hoch-Risiko Nichtseminom Stadium I).

Die Therapie des Nichtseminoms Stadium I nach hier vorgestellten Leitlinien resultiert in einer Heilungsrate von 99 %.

Niedrig-Risiko Nichtseminom Stadium I:

die Standardtherapie besteht in der engmaschigen Überwachung (watchful waiting), da das niedrige Risiko der Progression keine Therapie mit Nebenwirkungen akzeptabel macht. Die Nachsorgen beinhalten drei CT-Untersuchungen (0, 3 und 12 Monate nach Orchiektomie. Nachteilig sind der psychische Stress der initialen Nicht-Therapie, ungefähr 20 % der Patienten benötigen 3 Zyklen PEB bei Progress. Nachteilig ist auch der hohe Aufwand der Nachbeobachtung.

Eine engmaschige Überwachung ist keine gute Option bei Patienten mit großer Tumorangst, hohem Therapiewunsch oder schlechter Compliance. In dieser Situation sollte eine adjuvante Chemotherapie mit 2 Zyklen PEB empfohlen werden. Erste Ergebnisse zeigen gleichwertige Ergebnisse mit einem Zyklus PEB, dies wird zur Zeit in Phase 3-Studien überprüft.

In erfahrenen Händen ist die nervenschonende RLA die dritte Therapieoption, falls Überwachung oder adjuvante Chemotherapie nicht gewünscht wird. Im direkten Vergleich mit einem Zyklus PEB existieren jedoch onkologische Vorteile für die adjuvante Chemotherapie (1,1 % vs. 7,5 % Rezidiv). Als weiterer Nachteil der RLA ist die chirurgische Morbidität von 9 % zu nennen.

Hoch-Risiko Nichtseminom Stadium I:

die Standardtherapie besteht in der adjuvanten Chemotherapie mit 2 Zyklen PEB. Das Rezidivrisiko wird auf 3 % gesenkt, die Heilungsrate beträgt 99 %. Nachteilig ist die Übertherapie von ungefähr der Hälfte der Patienten. Die Folgen von 2 Zyklen PEB für einen jungen Menschen hinsichtlich der Induktion von Zweitmalignomen sind ungewiss.

Für Patienten, welche eine prophylaktische Chemotherapie ablehnen, können engmaschig nachgesorgt werden. Nachteilig sind der psychische Stress der initialen Nicht-Therapie, ungefähr 50 % der Patienten benötigen 3 Zyklen PEB bei Progress. Nachteilig ist auch der hohe Aufwand der Nachbeobachtung.

In erfahrenen Händen ist die nervenschonende RLA eine weitere Therapieoption, falls Überwachung oder adjuvante Chemotherapie nicht gewünscht wird (s. o.).

Therapie des Nichtseminoms Stadium IIA/B

Die Therapie nach Leitlinien führt zu einer Heilungsrate um 98 %. Der Therapiealgorithmus unterscheidet zwischen einem marker-positiven Nichtseminom (AFP, HCG oder LDH pathologisch zum Zeitpunkt der Orchiektomie) oder marker-negativen Nichtseminom.

Marker-positives Nichtseminom Stadium IIA und alle Stadium IIB:

Standardtherapie sind 3–4 Zyklen PEB, je nach Höhe der Tumormarker (siehe Kriterien der IGCCCG). Die meisten Pat. erreichen eine Vollremission und benötigen daher keine RLA (83–91 % im Stadium IIA, 61–87 % im Stadium IIB). Das Rezidivrisiko beträgt im Stadium IIA 4–9 %, bei IIB 11–15 %. Dieses Therapieschema ist am häufigsten notwendig.

Marker-negatives Nichtseminom Stadium IIA:

istgesamt selten. Marker-negative Nichtseminome sind v. a. das Teratom, das reine embryonale Karzinom oder Mischtumoren. Weiterhin müssen gutartige Lymphknotenvergrößerungen in Betracht gezogen werden. Zwei Therapieoptionen exisitieren: sofortige RLA oder Re-Staging nach 6 Wochen.

Nervensparende RLA:

bei pN0 ist keine weitere Therapie notwendig.

Der Nachweis von Lymphknotenmetastasen erfordert die Gabe von 2 Zyklen PEB, dadurch werden okkulte Metastasen in der Lunge (um 25 %) mitbehandelt. Alternativ engmaschige Nachsorgen insbesondere der Lunge und drei Zyklen PEB bei nachgewiesenen Progress.

Re-Staging nach 6 Wochen:

erneutes CT-Abdomen zur erneuten Beurteilung der vergrößerten Lymphknoten. Möglich sind regrediente Lymphknoten, vergrößerte Lymphknoten ohne Tumormarker und ansteigende Tumormarker bei vergrößerten Lymphknoten:

Regrediente Lymphknoten werden nicht weiter therapiert, regelhafte Nachsorgen (s. u.) folgen.

Persistierende oder wachsende Lymphknoten ohne Tumormarkernachweis erfordern eine nervenschonende RLA. Der Nachweis von Lymphknotenmetastasen erfordert die Gabe von 2 Zyklen PEB, dadurch werden okkulte Metastasen in der Lunge (um 25 %) mitbehandelt. Alternativ engmaschige Nachsorgen insbesondere der Lunge und drei Zyklen PEB bei nachgewiesenen Progress.

Ein neu aufgetretener Tumormarkernachweis bei vergrößerten Lymphknoten erfordert die Durchführung von drei Zyklen PEB.

Therapie von fortgeschrittenen Seminomen und Nichtseminomen

Für die Wahl der Chemotherapie ist die Eingruppierung des Pat. in die Risikogruppen nach IGCCCG wegweisend.

Gute Prognose:

Chemotherapie mit 3 Zyklen PEB. Bei Kontraindikation gegen Bleomycin sind 4 Zyklen PE (Cisplatin und Etoposid) möglich.

Mittlere Prognose:

Chemotherapie mit 4 Zyklen PEB. Bei Kontraindikation gegen Bleomycin sind alternativ 4 Zyklen PEI (Cisplatin, Etoposid und Ifosphamid) möglich.

Schlechte Prognose:

Chemotherapie mit 4 Zyklen PEB. Bei Kontraindikation gegen Bleomycin sind alternativ 4 Zyklen PEI (Cisplatin, Etoposid und Ifosphamid) möglich. Die Therapie dieser Patientengruppe sollte in speziellen Zentren im Rahmen von Studien durchgeführt werden.

Prinzipien der Chemotherapie bei fortgeschrittenen Hodentumoren

Die Chemotherapie sollte ohne Dosisreduktion und ohne Zeitverzögerung (Zyklusdauer 21 Tage) durchgezogen werden. Fieber, eine Neutropenie unter 500/μl oder eine Thrombozytopenie unter 100 000/μl sind seltene Gründe, die Chemotherapie um maximal drei Tage zu verschieben.

Die prophylaktische Gabe von G-CSF ist nur nach fiebriger Neutropenie gerechtfertigt. Die prophylaktische Gabe von Antibiotika nach fiebriger Neutropenie ist umstritten.

Die Bestimmung der Tumormarker vor Beginn jedes Zyklus ist Pflicht. Nach dem zweiten Zyklus und nach Abschluss der Chemotherapie erfolgt ein Restaging. Bei unzureichendem Ansprechen (Tumormarkerverlauf, Bildgebung) ist eine Hochdosischemotherapie notwendig. Die Therapie dieser Patientengruppe sollte in speziellen Zentren im Rahmen von Studien durchgeführt werden.

Das Erreichen der Bleomycin-Maximaldosis oder bei pulmonalen Nebenwirkungen macht einen Wechsel auf das PEI-Schema notwendig (Cisplatin, Etoposid und Ifosphamid).

Therapie von Hirnmetastasen bei Hodentumoren

Hirnmetastasen haben eine Langzeitheilungschance von 30 %, die Therapie besteht aus 4 Zyklen PEB zusammen bzw. gefolgt von einer Strahlentherapie des Hirns.
Hirnmetastasen, welche sich unter oder nach Therapie als Rezidiv manifestieren, haben eine sehr schlechte Prognose mit einer 5JÜR von 2–5 %.

Resttumoren nach Chemotherapie von Hodentumoren

Die Indikation für eine Post-Chemotherapie-RLA unterscheidet sich zwischen Seminom und Nichtseminom. Nachteilig ist die hohe Morbidität nach RLA, welche durch fibrotische Veränderungen nach Chemotherapie und eingeschränkte pulmonalen Reserven nach Bleomycin-Chemotherapie bedingt ist.

Resttumor nach Seminom-Therapie:

häufig bleibt nach Chemotherapie ein fibrotischer Resttumor zurück, der sich wie eine Plane um die großen Gefäße legt (vergleichbar mit M. Ormond). Nach Empfehlungen der EGCCCG werden Resttumoren des Seminoms nach einer Chemotherapie mit Hilfe der Tumormarker und Bildgebung nachgesorgt.

Bei großen Resttumoren über 3 cm ist eine Positronenemisionstomographie (PET) sinnvoll. Bei Nachweis von stoffwechselaktiven Läsionen sollte eine RLA durchgeführt werden, alternativ nur eine Biopsie. Je nach Histologie folgt eine Salvage-Chemotherapie, ggf. in Kombination mit Strahlentherapie oder weiterer Lymphadenektomie.

Resttumor nach Nichtseminom-Therapie:

indiziert ist die RLA bei Resttumoren über 1–2 cm und bei negativen Tumormarkern. Die zusätzliche Bildgebung mit z. B. PET ist nicht hilfreich.

Ziel ist die Entfernung von chemoresistenten Tumoranteilen (Teratom) und die Festlegung der Notwendigkeit einer weiteren Chemotherapie. Die Grenzen der Lymphadenektomie richten sich nach dem Ausmaß der Metastasierung vor Chemotherapie.

Die Wahrscheinlichkeit für vitale maligne Resttumoranteile beträgt ungefähr 15 %, in 35 % wird ein Teratom nachgewiesen und in 50 % Nekrosen.

Salvage-Chemotherapie

Indikationen für eine Salvage-Chemotherapie sind der rezidivierende oder persistierende Keimzelltumor trotz Erstlinien-Therapie.

Seminom:

ein Seminom-Rezidiv nach primärer Strahlentherapie wird mit 3–4 Zyklen PEB behandelt, je nach Risikogruppe der IGCCCG.

Ein Seminom-Rezidiv nach einer Erstlinien-Chemotherapie mit PEB erfordert die Anwendung von Kombinationen wie PEI, VeIP (Vinplastin, Ifosfamid und Cisplatin) oder TIP (Paclitaxel, Ifosfamid und Cisplatin). Die Rolle einer zusätzlichen oder alleinigen Bestrahlung ist unklar.

Nichtseminom:

ein Nichtseminom-Rezidiv nach primärer RLA wird mit 3–4 Zyklen PEB behandelt, je nach Risikogruppe der IGCCCG.

Ein Nichtseminom-Rezidiv nach einer Erstlinien-Chemotherapie mit PEB erfordert die Anwendung von Kombinationen wie PEI, VeIP (Vinplastin, Ifosfamid und Cisplatin) oder TIP (Paclitaxel, Ifosfamid und Cisplatin). Es sind jedoch nur Ansprechraten von 15–60 % zu erzielen, je nach Risikofaktoren der IGCCCG.

Die Indikationen für eine Hoch-Dosis-Chemotherapie bei einem Nichtseminom-Rezidiv sind umstritten und wahrscheinlich auf die Patientengruppe mit schlechter Prognose nach Versagen der Zweitlinien-Therapie begrenzt.

RLA nach Salvage-Chemotherapie:

es gibt Ansätze einer RLA bei markerpositiven Resttumoren nach Salvage-Chemotherapie, mit einer Ansprechrate von etwa 25 % ("desperation surgery"). Diese Therapie ist eine Option für Patienten mit lokalisierter Erkrankung im Retroperitoneum und moderat erhöhten Tumormarkern ohne schnellen Progress.

Therapie des Spätrezidivs:

ein Spätrezidiv ist definiert als ein Wiederauftreten des Tumors über 2 Jahre nach Erstlinien-Therapie. Patienten mit einem Spätrezidiv nach Erstlinien-Chemotherapie haben eine sehr schlechte Prognose. Wenn möglich, sollte die Resektion des Tumorrezidivs durchgeführt werden, alternativ wird die Salvage-Chemotherapie in Abhängigkeit von Biopsien des Rezidivs geplant.

Prognose von Hodentumoren

Die Prognose von nicht-metastasierten Hodentumoren ist sehr gut (Heilungsrate über 95 %).
50 % der Patienten haben bei Diagnosestellung ein metastasiertes Tumorstadium. Reine Seminome sind in 15–35 % metastasiert, Nichtseminome sind in 60–70 % bei Diagnosestellung metastasiert.
Die Einschätzung der Prognose im metastasierten Tumorstadium erfolgt anhand der Richtlinien der International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG):

Gute Prognose:

5JÜR 90 %.

Seminom:

Fehlen von nichtpulmonalen viszeralen Metastasen unabhängig von der Höhe der Tumormarker.

Nichtseminom:

niedrige Tumormarker (AFP <1000 ng/ml, beta-HCG <5000 IU/l und LDH <1,5 fache der Norm) und Fehlen nichtpulmonaler viszeraler Metastasen.

Mittlere Prognose:

5JÜR 75 %.

Seminom:

Vorhandensein von nichtpulmonalen viszeralen Metastasen (Leber, ZNS, Skelett...), unabhängig von der Höhe der Tumormarker.

Nichtseminom:

mittlere Tumormarker (AFP 1000–10000 ng/ml, beta-HCG 5000–50000 IU/l und LDH 1,5–10fache der Norm) und Fehlen nichtpulmonaler viszeraler Metastasen.

Schlechte Prognose:

5JÜR 50 %.

Nichtseminom:

hohe Tumormarker (AFP >10000 ng/ml, beta-HCG >50000 IU/l und LDH >10fache der Norm) oder Vorhandensein von nichtpulmonalen viszeralen Metastasen (Leber, ZNS, Skelett...).

Nachsorge der Hodentumoren

Basis-Nachsorge:

die Basis-Nachsorge besteht aus einer körperlichen Untersuchung (Hoden, Abdomen, supraklavikuläre Lymphknoten), Sonographie des kontralateralen Hodens, Sonographie Abdomen (retroperitoneale Lk, Leber), Rö-Thorax und Tumormarkern. In den ersten beiden Jahren alle 3 Monate, dann halbjährlich bis zum 5. Jahr, dann jährlich bis zum 10. Jahr. Aufgrund der Toxizität der Therapie werden auch lebenslange jährliche Kontrollen empfohlen.

Computertomographie:

die Untersuchungsintervalle von CT-Thorax und CT-Abdomen sind je nach durchgeführter Therapie unterschiedlich, einheitliche Empfehlungen existieren nicht.

Surveillance von Stadium I-Tumoren:

alle 3–4 Monate CT-Abdomen in den ersten zwei Jahren, danach 1×/Jahr. CT-Thorax 1×/Jahr.

Nach RLA von Stadium II-Tumoren:

1×/Jahr CT-Abdomen.

Nach Chemotherapie von Tumoren mit guter Prognose:

nur bei Auffälligkeiten in den Basisuntersuchungen.

Metastasierte Tumoren mit mittlerer oder schlechter Prognose:

alle 3–4 Monate CT-Abdomen in den ersten zwei Jahren, danach 1×/Jahr. CT-Thorax zusammen mit CT-Abdomen bei supradiaphragmalem Befall.

Hodentumoren (4/5)

Inhalt

extragonadale Tumoren

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Literatur

S. Krege, J. Beyer, R. Souchon, P. Albers, and EGCCCG-Members.: European consensus conference on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the european germ cell cancer consensus group (egcccg): part i.
Eur Urol, 53 (3): 478–496, Mar 2008a.
S. Krege, J. Beyer, R. Souchon, P. Albers, and EGCCCG-Members.: European consensus conference on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the european germ cell cancer consensus group (egcccg): part ii.
Eur Urol, 53 (3): 497–513, Mar 2008b.

Letzte Aktualisierung

Dr. med. Dirk Manski
manski@urologielehrbuch.de