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Therapie des Nierenzellkarzinoms mit Metastasen (4/4)
- Nierenzellkarzinom (1/4): Ursachen und Pathologie
- Nierenzellkarzinom (2/4): Klinik und Diagnose
- Nierenzellkarzinom (3/4): operative Therapie
- Nierenzellkarzinom (4/4): Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms
Zusammenfassende Literatur Nierenzellkarzinom: (Ljungberg et al., 2010).
Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms
Prognose (Motzer-Kriterien):
im Rahmen von Studien bezüglich der Immuntherapie wurde von Motzer Kriterien für die Prognose des metastasierten Nierenzellkarzinoms erarbeitet [Motzer 2002]. Siehe Tab. Motzer-Kriterien für die Überlebenszeit der Risikogruppen.
| Risikofaktor | Grenzwert |
| niedriger Karnofsky-Index | < 80 % |
| hohe LDH | > 1,5fache der Norm |
| niedriges Hb | < unterer Normwert |
| hohes korrigiertes Kalzium | > 10 mg/dl |
| Zeit von Tumornephrektomie zur Metastasenentstehung | < 1 Jahr |
Zytoreduktive Tumornephrektomie bei Vorliegen von Metastasen:
neben der Palliation von lokalen Beschwerden führt die Tumornephrektomie vor geplanter Immuntherapie zu einer Verlängerung des Überlebens bei einem Nierenzellkarzinom. Die laparoskopische zytoreduktive Tumornephrektomie bietet aufgrund kürzerer Rekonvaleszenzzeit Vorteile im metastasierten Stadium, da die Zeit bis zur Immuntherapie gesenkt werden kann. Für die zytoreduktive Tumornephrektomie vor Therapie mit Inhibitoren der Signaltransduktion (s. u.) gibt es noch keine Studienergebnisse.
Keine Indikation zur zytoreduktiven Tumornephrektomie besteht bei Ductus-Bellini-Karzinomen oder sarkomatoiden Nierentumoren.
Chirurgische Therapie von Metastasen eines Nierenzellkarzinoms:
neben der Palliation von lokalen Beschwerden ist die Entfernung von solitären Metastasen in günstiger Lokalisation indiziert und kann das Überleben verlängern. Manche Autoren befürworten in ausgewählten Fällen auch die chirurgische Resektion von multiplen Metastasen oder von Resttumoren nach Immuntherapie eines Nierenzellkarzinoms.
Die Prognose nach Entfernung einer solitären Nierenzellkarzinom-Metastase ist bei Patienten ungünstiger, bei denen die Metastase schon bei Erstdiagnose bestand. Wenn die Metastase erst in der Tumornachsorge entdeckt wird, ist die Zeit von der Tumornephrektomie bis zur Metastasenentstehung prognostisch entscheidend.
Immuntherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms:
die Gabe von Interferon-alpha mit Kombination von Interleukin-2 und 5-FU führt in bis zu 40 % zu einer partiellen Remission bei selektionierten Patienten. Es gibt jedoch auch einige randomisierte Studien mit weit geringerer Wirkung und ohne Effekt auf das Überleben (Negrier u.a., 2007). Das Ansprechen unter der Immuntherapie ist ein starker positiver prognostischer Faktor.
Die Therapiekosten als auch die Nebenwirkungsrate der Immuntherapie sind sehr hoch (Mancuso und Sternberg, 2005). Eine geringere Nebenwirkungsrate hat die Immuntherapie mit Interferon-alpha s. c. als Monotherapie, die Ansprechraten sind jedoch auch geringer.
Chemotherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms:
nur moderates Ansprechen der Chemotherapie konnte nachgewiesen werden, bisher existiert kein prospektiver Vergleich mit einer Immuntherapie.
Folgende Kombinationen wurden mit Aktivität getestet: Gemcitabin und 5-FU, Gemcitabin mit Immuntherapie.
Inhibition der Signaltransduktion:
Phase-3-Studien zeigten ermutigende Ergebnisse mit Hemmern der Signaltransduktion. Dies gilt sowohl für Studien für die First-Line-Therapie (randomisiert gegen Immuntherapie) als auch nach Versagen der Immuntherapie (randomisiert gegen Placebo) (Motzer und Bukowski, 2006). Das Nebenwirkungsprofil der Substanzen ist günstiger als eine Immuntherapie. Es wird eine sequentielle Therapie der "smart drugs" empfohlen: nach Progress folgt ein Wechsel zum nächsten Präparat, siehe Flussdiagramm sequentielle Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms .
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Bevacizumab (Avastin):
ist ein monoklonaler Antikörper gegen VEGF, zugelassen für die Erstlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms. In Kombination mit Interferon zeigt Bevacizumab eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens von 10,2 vs. 5,4 Monaten im Vergleich zu einer alleinigen Interferon-Therapie (Escudier u.a., 2007) (Motzer und Bukowski, 2006).
Everolimus:
ist ein Inhibitor von mTOR (mammalian Target of Rapamycin), einem zentralen Molekül der intrazellulären Signaltransduktion von Zellwachstum, Angiogenese, Energiehaushalt und Apoptose (Faivre u.a., 2006). Everolimus ist zugelassen bei Progress unter Therapie mit Inhibitoren der Signaltransduktion (Motzer u.a., 2008). Die Dosierung von Everolimus beträgt 5 mg 1-0-1 p.o.
Pazopanib:
Pazopanib ist ein Tyrosinkinaseinhibitor (VEGF-Rezeptor, PDGF-Rezeptor und Tyrosinkinase c-kit) mit Zulassung für die Erst- und Zweitlinientherapie (Hutson u.a., 2010). Dosierung 800 mg 1-0-0 ohne Therapiepause, bei Nebenwirkungen reduzierte Dosis.
Sorafenib (Nexavar):
oraler Multi-Kinase-Hemmer, der in die intrazellulären Signaltransduktionskaskaden von Zellwachstum und der Angiogenese eingreift. Zu diesen Kinasen gehören die RAF Kinase, VEGF-Rezeptorkinasen, PDGF-Rezeptorkinase, KIT und FLT-3. Randomisierte Studien mit Sorafenib: (Escudier u.a., 2007a). Sorafenib wird als Zweitlinientherapie bei einem Progress unter Therapie mit Sunitinib oder anderen Hemmern der Signaltransduktion empfohlen.
Dosierung: 400 mg 1–0–1. Bei Nebenwirkungen ist eine längere Therapiepause oder eine Dosisreduktion auf 200 mg 1–0–1 möglich. Pharmakologie und Nebenwirkungen: siehe Abschnitt Sorafenib.
Sunitinib (Sutent):
oraler Multi-Kinasen-Hemmer, insbesondere von Tyrosinkinasen, z. B. VEGF- und PDGF-Rezeptor-Kinasen. Randomisierte Studien mit Sunitinib: verbessertes progressionsfreies Überleben von 11 vs. 5 Monate im Vergleich zur Immuntherapie mit Interferon (Motzer u.a., 2007). Sunitinib ist zur Zeit die Referenzsubstanz für die Erstlinientherapie.
Dosierung: 50 mg/d, nach 4 Wochen Therapie folgen 2 Wochen Therapiepause. Bei Nebenwirkungen ist eine längere Therapiepause oder eine Dosisreduktion auf 37,5 mg/d sinnvoll. Pharmakologie und Nebenwirkungen: siehe Abschnitt Sunitinib.
Temsirolimus (Torisel):
Temsirolimus ist ein Inhibitor von mTOR (mammalian Target of Rapamycin), einem zentralen Molekül der intrazellulären Signaltransduktion von Zellwachstum, Angiogenese, Energiehaushalt und Apoptose (Faivre u.a., 2006). Bei Hochrisikopatienten zeigte Temsirolimus randomisiert gegen Interferonα eine Überlebensverlängerung von über 3 Monaten (10,9 vs. 7,3 Monate) (Hudes u.a., 2007). Die Dosierung von Temsirolimus beträgt 25 mg i. v. wöchentlich.
Palliative Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms:
Schmerzhafte Knochenmetastasen:
Schmerztherapie, Bestrahlung, Bisphosphonate (Zolendronat), chirurgische Stabilisierung.
Hyperkalziämie:
höher dosierte Kortikoide, forcierte Diurese, NaCl-Infusion, Bisphosphonate.
Tumorschmerzen, Tumorblutung:
palliative Tumornephrektomie oder Embolisation.Hirnmetastasen:
Bestrahlung (z. B. Gamma knife).
Prognose des Nierenzellkarzinoms
Natürlicher Verlauf des Nierenzellkarzinoms:
am Anfang Tumorwachstum mit durchschnittlich 3–5 mm/Jahr. Viele kleine Tumoren wachsen gar nicht.
Lokales Tumorstadium:
für die Prognose des Nierenzellkarzinoms in Abhängigkeit vom Tumorstadium nach Robson siehe Tab. 2.3. Für die Prognose des Nierenzellkarzinoms in Abhängigkeit vom lokalen Tumorstadium nach TNM siehe Tab. 2.2.Grading:
Prognose des Nierenzellkarzinoms in Abhängigkeit des Gradings: G1 (89 % 5JÜR), G2 (65 % 5JÜR), G3 (46 % 5JÜR).
Prognose des Nierenzellkarzinoms mit Lymphknotenmetastasen:
5JÜR 5–30 %.Prognose des Nierenzellkarzinoms mit Veneninvasion (T3b):
knapp 40 % der Patienten mit Veneninvasion sind pN0 und M0. 26 % haben Lymphknotenmetastasen. 54 % haben Fernmetastasen. Bei Patienten mit pN0 M0 ist die 5JÜR um 70 %.
Prognose des Nierenzellkarzinoms mit Nebenniereninvasion:
die Prognose ist schlechter als bei perirenaler Fettinvasion (beide T3a): Medianes Überleben 13 vs. 36 Monate und 5JÜR 0 % vs. 36 %.
Prognose des Nierenzellkarzinoms mit systemischen Metastasen:
im metastasierten Stadium beträgt die 5JÜR ohne Therapie im Mittel 15 %. Mit Therapie 1JÜR 50 %, 5JÜR 5 % bis 30 %, 10JÜR 0 % bis 5 % (je nach Studien).
Besonders schlecht ist die Prognose von Pat., welche bei der Erstdiagnose schon Metastasen aufweisen, sie sterben meist im ersten Jahr. Das Intervall von der Tumornephrektomie bis zum Auftreten der ersten Metastasen ist prognostisch entscheidend, da es über die Progressionsgeschwindigkeit der systemischen Erkrankung informiert.
Pulmonale Metastasen haben die beste Prognose. Neben Metastasen in anderer Lokalisation zeigen folgende Faktoren eine schlechte Prognose an: Niedriger Karnofsky Index, Anämie, abnormes korrigiertes Serumkalzium, hohe LDH, hohe AP, fehlende Nephrektomie. Die mittlere Überlebenszeit beträgt je nach Anzahl der Risikofaktoren 4–15 Monate Escudier u.a., 2007b. Siehe auch Tab. Motzer-Kriterien für die Prognose des metastasierten Nierenzellkarzinoms.
Häufigkeit von Metastasen nach Tumornephrektomie:
mit Hilfe des Mayo Scoring System (Leibovich et al., 2003) kann die Wahrscheinlichkeit der Metastasenentstehung nach Tumornephrektomie eingeschätzt werden. Risikofaktoren sind Tumorstadium, Tumorgröße, Lymphknotenstatus, Grading und Tumornekrosen [Tab. 1.1]:
| Risikofaktor | Punkte |
| T-Stadium | |
| T1a | 0 |
| T1b | 2 |
| T2 | 3 |
| T3–4 | 4 |
| Tumorgröße | |
| <10 cm | 0 |
| >10 cm | 1 |
| Lymphknotenstatus | |
| pNx/pN0 | 0 |
| pN1–2 | 2 |
| Grading | |
| Grade 1–2 | 0 |
| Grade 3 | 1 |
| Grade 4 | 3 |
| Tumornekrosen | |
| Keine Nekrosen | 0 |
| Nekrosen | 1 |
Prognose des Nierenzellkarzinoms mit Hirnmetastasen:
medianes Überleben 7 Monate.
Prognose des Nierenzellkarzinoms in Abhängigkeit vom Lebensalter:
ein junges Erkrankungsalter geht mit einer besseren Prognose einher, obwohl häufiger ungünstige histologische Differenzierungen vorkommen.
Prognose in Abhängigkeit der operativen Therapie:
Retrospektive Vergleiche zwischen Tumornephrektomie und Nierenteilresektion bei T1-Tumoren zeigten eine bessere Prognose für die Nierenteilresektion. Dies wird mit einer Verminderung von kardiovaskulären Erkrankungen durch die bessere Nierenfunktion erklärt (Zini, 2009) (Weight, 2010).
Prognosevorhersage des Nierenzellkarzinoms durch Nomogramme:
(Frank u.a., 2003), (Kattan u.a., 2001), (Zisman u.a., 2002).
Nachsorge des Nierenzellkarzinoms
Es existieren keine festen Empfehlungen für die Nachsorge des Nierenzellkarzinoms. Nach EAU-Empfehlung (Ljungberg et al., 2007) soll die Nachsorge nach Tumornephrektomie in Abhängigkeit der Metastasierungswahrscheinlichkeit durchgeführt werden. Die Wahrscheinlichkeit kann mit dem Mayo Scoring System eingeschätzt werden [Tab. 1.1] (Leibovich et al., 2003). Bei niedrigem Risiko genügen klinische Untersuchungen und Ultraschallkontrollen, eine CT-Untersuchung sollte nur bei rezidivtypischen Symptomen veranlasst werden. Bei mittlerem und höherem Risiko sollen regelmäßige CT-Untersuchungen hinzukommen, die Häufigkeit angepasst an die Metastasierungswahrscheinlichkeit (alle 6 Monate bis jährlich).
Vorsorge (Früherkennung) des Nierenzellkarzinoms
Aufgrund der unspezifischen diagnostischen Möglichkeiten, der niedrigen Inzidenz des Nierenzellkarzinoms und der hohen Prävalenz von harmlosen gutartigen Nierentumoren ist eine Vorsorge (Screening, Früherkennung) für die allgemeine Bevölkerung nicht zu empfehlen.
Folgende Risikogruppen eignen sich für Screening-Untersuchungen: Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, tuberöser Hirnsklerose, von Hippel-Lindau-Krankheit, zystischen Nierenerkrankungen.
| Nierenzellkarzinom 3/4 | Inhalt | Wilms-Tumor |
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Literatur Nierenzellkarzinom
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