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Prostatakarzinom (10/10): Chemotherapie und Hormontherapie des kastrationsresistenten Stadiums

Zusammenfassende Literatur: (Aus u.a., 2005) (Heidenreich et al., 2008) (Miller, 2011)

Kastrationsresistentes Prostatakarzinom (CRPC)

Definition:

Das kastrationsresistente Prostatakarzinom ist definiert durch steigende PSA-Werte oder Krankheitsprogress unter einer suffizienten antiandrogenen Therapie. Da das kastrationsresistente Prostatakarzinom weiterhin eine Hormonabhängigkeit zeigt, sollte die alte Bezeichung hormonrefraktäres Prostatakarzinom (HRPC) nicht mehr verwendet werden (Miller, 2011).

Mechanismus der Kastrationsresistenz:

Veränderungen des Androgenrezeptors (Genamplifikation, Überexpression)
Überexpression des Antiapoptose-Gens Bcl-2
Aktivierung androgenunabhängiger Signaltransduktionswege für die Proliferation
Androgenrezeptorkofaktoren erhöhen die Rezeptoraktivität
intrazelluläre Synthese von Testosteron aus Cholesterin

Prognose:

In retrospektiven Analysen liegt die Überlebensdauer zwischen 40 Monaten (sichtbare Knochenmetastasen) und 68 Monaten (keine sichtbaren Knochenmetastasen), berechnet vom ersten PSA-Anstieg unter antiandrogener Therapie. Die Überlebenszeiten in den Chemotherapiestudien des CRPC liegen zwischen 12 und 18 Monaten. Dies wird durch die Patientenselektion erklärt, da meist Patienten mit fortgeschrittenen und progredienten Krankheitsstadien einer Chemotherapie zugeführt werden.

Hormontherapie bei kastrationsresistentem Prostatakarzinom:

Die Hormontherapie kann als Therapieversuch zur maximalen Androgentherapie erweitert werden, die Ansprechrate bezüglich eines PSA-Abfalls liegt zwischen 60–80% [Tab. Ansprechdauer der Hormontherapie]. Weiterhin kann bei Progress unter maximaler Androgentherapie als Versuch der Androgenrezeptorblocker (Flutamid oder Bicalutamid) gewechselt oder weggelassen werden (Ansprechrate um 30%). Die Fortsetzung der antiandrogenen Therapie bei einem CRPC ist prognostisch günstig, trotz Progress der Erkrankung unter laufender Therapie. Bei Patienten mit stark fortgeschrittenem CRPC kann die antiandrogene Therapie ohne Nachteil für das Überleben abgesetzt werden. Zur sequenziellen Hormontherapie des metastasierten Prostatakarzinoms siehe Abb. Hormontherapie.

Docetaxel: Erstlinien-Chemotherapie des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms

Hinsichtlich der Überlebenszeit ist nur eine moderate Verbesserung durch eine Chemotherapie möglich. Die Indikation für den Beginn einer Chemotherapie bei hormonrefraktärem Prostatakarzinom sind tumorbedingte Schmerzen und ein schneller PSA-Progress (PSA-Verdoppelungszeit unter 3 Monaten).

Die dreiwöchentliche Gabe von Docetaxel 75 mg/m² in Kombination mit Prednisolon ist die wirksamste Kombination, eine Lebensverlängerung von 3 Monaten (19,2 vs. 16,3) ist im Vergleich zur Mitoxantron-Chemotherapie erreichbar. Es profitieren vor allem Patienten mit einem guten PSA-Ansprechen, gutem Karnofsky-Index, ohne viszerale Metastasen und ohne Tumorschmerzen (Berthold u.a., 2008). Pharmakologie und Nebenwirkungen von Docetaxel siehe Kapitel Chemotherapie/Docetaxel .

Cabazitaxel: Zweitlinien-Chemotherapie des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms:

Cabazitaxel, ein Taxan, ist ein wirksames Chemotherapeutikum bei Progress des CRPC unter oder nach Chemotherapie mit Docetaxel. Das Gesamtüberleben betrug 15,1 vs. 12,7 Monate im Vergleich mit einer Mitoxantron-Chemotherapie (Bono u.a., 2010). In beiden Gruppen wurde zusätzlich Prednisolon 10 mg/d gegeben. Dosierung von Cabazitaxel: 25 mg/m² i.v. alle drei Wochen.

Prävention von ossären Komplikationen des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms

30–50% der Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom leiden unter pathologischen Frakturen aufgrund von Skelettmetastasen. Die regelmäßige Gabe eines Bisphosphonates (Zoledronsäure) oder eines RANK-Ligand-Inhibitors (Denosumab) hemmt die Osteoklasten und senkt die Morbidität infolge der Komplikationen von Knochenmetastasen.

Zoledronsäure:

Das Bisphosphonat Zoledronsäure zeigte in Phase III-Studien eine Reduktion der Skelettkomplikationen (33 vs. 44%), kontrolliert gegen Placebo (Saad u.a., 2004). Renale Nebenwirkungen und die Kieferosteonekrose (2–5%) sind schwere Komplikationen. Dosierung: 4 mg Zolendronsäure i.v. alle 4 Wochen.

Denosumab:

Denosumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, welcher über Interaktion mit RANKL und RANK die Osteoklasten hemmt. Denosumab wurde in einer Phase III-Studie vorteilhaft gegen Zolendronsäure getestet: 20,7 Monaten vs. 17,1 Monate bis zum Auftreten erster Skelettkomplikationen. Denosumab wird subkutan verabreicht, die Dosierung beträgt 120 mg alle 4 Wochen. Die Nebenwirkungen, insbesondere die Kieferosteonekrose ist vergleichbar wie bei Zoledronsäure (Fizazi u.a., 2011). Zur Prävention der Osteoporose beträgt die Dosierung von Denosumab 60 mg s.c. alle 6 Monate.

Abirateron:

Abirateron ist ein CYP-17-Inhibitor und somit ein Hemmer der Testosteron-Biosynthese. Abirateron 1000 mg 1-0-0 p.o. verlängert bei Patienten mit CRPC (nach Docetaxel-Chemotherapie) in Kombination von Prednisolon 10 mg/d das Überleben (14,8 vs. 10,9 Monate gegen Placebo). Nebenwirkungen sind Ödembildung, Hypokaliämie und Hypertension durch Erhöhung der Mineralokortikoide (Bono u.a., 2011). Abirateron ist in Deutschland seit September 2011 zugelassen, die Therapie ist sehr teuer (5000 Euro/Monat). Weitere Studien sollen klären, ob Abirateron als Erstlinientherapie vor Docetaxel bei CRPC sinnvoll ist.

Glucocorticoide bei kastrationsresistentem Prostatakarzinom:

können eine schwache Remission bewirken, sie werden meist in Kombination mit oben genannten Therapiealternativen verwendet. Dosierung: Prednisolon 10 mg/d.

Strahlentherapie der Knochenmetastasen des Prostatakarzinoms

Bestrahlung von schmerzhaften Knochenmetastasen des Prostatakarzinoms:

bei einzelnen oder wenigen gut lokalisierbaren schmerzhaften Knochenmetastasen ist die palliative EBRT Mittel der Wahl. Normalerweise werden 30 Gy in 10 Fraktionen appliziert, möglich ist auch die Einmalgabe von 8 Gy.

Intravenöse Radionuklide bei schmerzhaften Knochenmetastasen:

indiziert bei disseminierten schmerzhaften Knochenmetastasen durch ein Prostatakarzinom, welche ungenügend mit Analgetika einzustellen sind. Als Radiotherapeutika stehen ⁸⁹Sr (Strontium-89) und ¹⁵³Sm (Samarium-153) zur Verfügung. Die Besserung der Schmerzen bei disseminierten Knochenmetastasen können bei 65–80 % erreicht werden. Die Hauptnebenwirkung ist die Myelotoxizität mit einer Panzytopenie. Bei Therapieansprechen ist die kurzfristige Verschlechterung der Schmerzen für 2–3 Tage typisch (flare phenomenon) (Goldfarb u.a., 2006).

Zukunftaussichten für die Therapie des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms

Sipuleucel-T:

Immuntherapie bei hormonresistentem Prostatakarzinom. Patientenzellen werden u.a. mit PAP-Protein inkubiert und re-transfundiert (Drei Transfusionen alle zwei Wochen). Signifikant bessere Überlebensraten bei geringer Toxizität werden berichtet: mittlere Überlebenszeit 25,8 vs. 21,7 Monate, 3JÜR 32 vs. 23% gegen Placebo (Kantoff u.a., 2010). Das Medikament wurde 2010 in den USA zugelassen, problematisch sind die hohen Kosten (90 000 $) und der fehlende Vergleich in der Zulassungsstudie gegen die Standardtherapie Docetaxel.

MDV3100:

MDV3100 ist ein Androgenrezeptorantagonist, welcher zusätzlich die Translokation des aktivierten Androgenrezeptor in den Zellkern verhindert. MDV3100 wird aktuell in Phase 3-Studien getestet.

TAK-700:

TAK-700 ist ein selektiver oraler nichtsteroidaler Androgensyntheseinhibitor, welcher das adrenale und testikuläre Enzym 17α-Hydroxylase/17,20-Lyase hemmt. TAK-700 wird aktuell in Phase 3-Studien getestet.

OGX-011:

OGX-011 blockiert die Bildung von Clusterin, einem hochreguliertem Protein bei CRPC. Die Kombination von Docetaxel mit OGX-011 war in Phase 2-Studien effektiver als Docetaxel alleine (24 vs. 17 Monate).

Ipilimumab:

Ipilimumab ist ein Antikörper gegen CTLA-4, einem Antigen auf zytotoxischen Lymphozyten. Bisher nur Phase 1/2-Studien.

Radium-223-Chlorid:

Radium-223-Chlorid ist ein Alpha-Strahler mit bevorzugter Aufnahme in den Knochen. In Phase 3-Studien verlängert Radium-223-Chlorid das Überleben (14 vs. 11 Monate).

Lenalidomid:

Lenalidomid ist ein Immunmodulator. Bisher nur Phase 1/2-Studien.

Aflibercept:

Aflibercept ist ein Hemmer der Angiogenese. Bisher nur Phase 1/2-Studien.

Alternative Heilverfahren bei metastasierten Prostatakarzinom:

Lycopene:

2 mg/d (Carotenoid aus der Tomate) verbessert das Überleben (22 % vs. 13 %), CR (30 % vs. 15 %) und Progression (7 % vs. 15 %) bei metastasierten Prostatakarzinom in Kombination mit einer Orchiektomie.

Nachsorge des Prostatakarzinoms

Nachsorge nach kurativer Therapie

Die Nachsorgeuntersuchungen bestehen aus Anamnese (Miktion, Sexualität, ...), Bestimmung der PSA-Konzentration und einer rektalen Untersuchung. Eine Bildgebung ist nur bei Verdacht eines Lokalrezidivs oder Krankheitsprogress sinnvoll und wenn die Bildgebung Einfluss auf die weitere Therapie hat. Insbesondere nach RRP kann bei einem PSA-Wert unter 2 ng/ml die Bildgebung nicht weiterhelfen. Zu den Einzelheiten der Diagnostik und Therapie bei einem Rezidiv nach RRP oder EBRT siehe entsprechende Abschnitte oben.

Die Empfehlungen der Zeitpunkte der Nachsorgen sind nicht systematisch untersucht worden. Die EAU-Leitlinien empfehlen folgende Zeitpunkte: dreimal im ersten Jahr (3, 6 und 12 Monate nach Therapie), alle 6 Monate im zweiten und dritten Jahr nach Therapie, danach jährlich.

Nachsorge unter Hormontherapie

Drei und sechs Monate nach Beginn einer Hormontherapie sollte die Verträglichkeit und der klinische Erfolg (Beschwerden, PSA-Werte) ermittelt werden. Die Testosteronbestimmung ist fakultativ, jedoch obligat bei schlechtem Ansprechen der Therapie mit LHRH-Analoga.

Die weiteren Nachsorgeuntersuchungen werden individuell in Abhängigkeit des Progressionsrisikos gestaltet. Bei Patienten im Stadium M0 mit gutem Ansprechen der Hormontherapie genügen PSA-Kontrollen und klinische Untersuchungen alle 6 Monate. Patienten mit klinischen Metastasen benötigen häufiger Kontrollen, zusätzlich Bestimmung von Blutbild, Kreatinin und AP. Die Bildgebung sollte nach Beschwerdebild und klinischer Konsequenz individuell durchgeführt werden.

Prävention des Prostatakarzinoms

5α-Reduktasehemmer und Prostatakarzinomrisiko

Aus den Langzeit-Studien der 5α-Reduktasehemmer zur BPH-Therapie ist eine niedrigere Inzidenz des Prostatakarzinoms in den Verum-Gruppen aufgefallen. Für Finasterid ist in einer randomisierten Studie der Nachweis über die geringere Inzidenz erbracht worden, jedoch war die Rate an undifferenzierten Tumoren in der Verum-Gruppe höher. Für Dutasterid konnte in der REDUCE-Studie der Nachweis einer verminderten Inzidenz erbracht werden. Nach 4 Jahren Therapie mit Dutasterid 0,5 mg/d betrug die Neuerkrankungsrate bei Patienten mit erhöhtem Risiko 20% (Dutasterid) vs. 25% (Plazebo) (Andriole u.a, 2010). Der Einfluss von Dutasterid auf die Mortalität des Prostatakarzinoms wurde aufgrund der kurzen Nachbeobachtungszeit nicht untersucht.

Selen und Prostatakarzinomrisiko

In prospektiven, randomisierten und Case-control-Studien konnte teilweise ein präventiver Effekt von Selen auf die Entstehung des Prostatakarzinoms nachgewiesen werden. Die aussagekräftige SELECT-Studie (s.u.) konnte keinen präventiven Effekt nachweisen.

Antioxidantien und Prostatakarzinomrisiko:

Sowohl Vitamin C als auch Vitamin E haben antioxidative Eigenschaften, welche mit einer Reduktion von Krebserkrankungen in Verbindung gebracht werden. Die Physicians Health Study II (randomisiert, n=14 600) konnte keinen protektiven Effekt von Vitamin C oder Vitamin E nachweisen (Gaziano u.a., 2009). Dieses Ergebnis steht im Widerspruch zu den Resultaten der SU.VI.MAX-Studie.

Inhibition der Cyclooxygenase (COX) und Prostatakarzinomrisiko

Mehrere Studien konnten ein niedrigeres PCA-Risiko bei Patienten mit regelmäßiger ASS-Einnahme nachweisen. Bei der unspezifischen Inhibition der Cyclooxygenase ist das Nebenwirkungsprofil problematisch. Präventionsstudien mit COX-2-Inhibitoren stehen noch aus.

Studien mit mehreren Substraten zur Prävention des Prostatakarzinoms

SU.VI.MAX-Studie:

Die tägliche Substitution mit Vitamin C, Vitamin E, beta-Carotin, Selen und Zink reduziert die Neuerkrankungsrate an PCA (randomisiert, n=5141, Therapiedauer 8 Jahre): bei einem PSA-Wert unter 3 ng/ml wird das Prostatakarzinomrisiko halbiert (HR 0,52). Der PSA-Wert ändert sich unter der Substitution nicht und ist somit als Marker für Präventionsstudien nicht verwendbar. Bei pathologischen PSA-Werten ist die Senkung des PCA-Risikos gering (HR 0,88) (Meyer u.a., 2005).

SELECT-Studie:

Substitution mit Selen, Vitamin E, Selen kombiniert mit Vitamin E oder Placebo (randomisiert, n 36 000 Männer): keine Unterschiede zwischen Verumgruppen und Placebo (Lippman u.a., 2009).

Prostatakarzinom (9/10)

Inhalt

Prostatasarkom

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Literatur

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