Dr. med. Dirk Manski

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Therapie des Nierenzellkarzinoms mit Metastasen (4/4)


Zusammenfassende Literatur: EAU-Guidelines: Ljungberg u.a. 2018. Deutsche S3-Leitlinie Nierenzellkarzinom.

Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms

Prognose (Motzer-Kriterien):

Im Rahmen von Studien bezüglich der Immuntherapie wurden Kriterien für die Prognose des metastasierten Nierenzellkarzinoms erarbeitet (Motzer u.a., 2002). Siehe Tab. Motzer-Kriterien für die Überlebenszeit der Risikogruppen.

Motzer-Kriterien für die Prognose des metastasierten Nierenzellkarzinoms unter Immuntherapie (Motzer u.a., 2002):
Niedriges Risiko (0 Risikofaktoren): mittlere Überlebenszeit (MÜZ) von 30 Monaten.
Mittleres Risiko (1–2 Risikofaktoren): MÜZ von 14 Monaten.
Hohes Risiko (3 und mehr Risikofaktoren): MÜZ von 5 Monaten.
Risikofaktor Grenzwert
niedriger Karnofsky-Index < 80 %
hohe LDH > 1,5fache der Norm
niedriges Hb < unterer Normwert
hohes korrigiertes Kalzium > 10 mg/dl
Zeit von Tumornephrektomie zur Metastasenentstehung < 1 Jahr

Zytoreduktive Tumornephrektomie bei Vorliegen von Metastasen:

neben der Palliation von lokalen Beschwerden führt die Tumornephrektomie vor geplanter Immuntherapie zu einer Verlängerung des Überlebens bei einem Nierenzellkarzinom (Mikisch u.a., 2001). Die laparoskopische zytoreduktive Tumornephrektomie bietet aufgrund kürzerer Rekonvaleszenzzeit Vorteile im metastasierten Stadium, da die Zeit bis zur Immuntherapie gesenkt werden kann. Für die zytoreduktive Tumornephrektomie vor Therapie mit Inhibitoren der Signaltransduktion (s.u.) gibt es bis jetzt nur retrospektive Studienergebnisse mit deutlichen Vorteilen für Patienten, welche in der günstigen oder mittleren Prognosegruppe nach Motzer sind. Dies gilt besonders für Patienten mit einem geringen Metastasenvolumen und großen Primärtumor (Heng u.a., 2014). Randomisierte Studien zu dieser Fragestellung werden aktuell durchgeführt (CARMENA und SURTIME). Keine Indikation zur zytoreduktiven Tumornephrektomie besteht bei Ductus-Bellini-Karzinomen oder sarkomatoiden Nierentumoren, falls die Histologie vor Operation bekannt ist.

Chirurgische Therapie von Metastasen eines Nierenzellkarzinoms:

neben der Palliation von lokalen Beschwerden ist die Entfernung von solitären Metastasen in günstiger Lokalisation indiziert und kann das Überleben verlängern. Manche Autoren befürworten in ausgewählten Fällen auch die chirurgische Resektion von multiplen Metastasen oder von Resttumoren nach Immuntherapie eines Nierenzellkarzinoms. Die Prognose nach Entfernung einer solitären Nierenzellkarzinom-Metastase ist bei Patienten ungünstiger, bei denen die Metastase schon bei Erstdiagnose bestand. Wenn die Metastase erst in der Tumornachsorge entdeckt wird, ist die Zeit von der Tumornephrektomie bis zur Metastasenentstehung prognostisch entscheidend.

Inhibition der Signaltransduktion:

Phase-3-Studien zeigten ermutigende Ergebnisse mit Hemmern der Signaltransduktion. Dies gilt sowohl für Studien für die Erstlinientherapie (randomisiert gegen Immuntherapie) als auch nach Versagen der Immuntherapie (randomisiert gegen Placebo) (Motzer und Bukowski, 2006). Die Inhibitoren der Signaltransduktion erzeugen eine stabile Erkrankung, eine komplette Remission ist sehr selten zu beobachten. Günstige Verlaufsparameter unter Therapie sind größenregrediente oder größenstabile Metastasen, welche im Vergleich zur Ausgangsuntersuchung hypoperfundiert sind.

Das Nebenwirkungsprofil der Substanzen ist günstiger als eine Immuntherapie. Es wird eine sequentielle Therapie der "smart drugs" empfohlen, wobei jede Substanz so lange als möglich eingesetzt werden soll. Nur bei eindeutigem Progress oder nicht tolerierbaren Nebenwirkungen (trotz Therapie und Dosisreduktion) folgt ein Wechsel zum nächsten Präparat, siehe Flussdiagramm sequentielle Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms .


Mögliche sequenzielle Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms mit Inhibitoren der Signaltransduktion, modifiziert nach (Ljungberg et al., 2018) und (Powles u.a., 2017). Wenn unter Therapie ein Progress auftritt, folgt ein Wechsel zum nächsten Präparat. Durchgezogene Pfeile: erste Wahl. Gepunktete Pfeile: Alternativen.
(1) Einschätzung der Prognose nach Tab. Motzer-Kriterien.
Flussdiagramm zur sequentiellen Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms

Axitinib:

Axitinib ist ein potenter Inhibitor der VEGF-Rezeptor-Tyrosinkinase. Axitinib ist seit 2012 in den USA für die Zweitlinientherapie nach Versagen mit Zytokinen oder Smart-Drugs zugelassen. Im Vergleich zu Sorafenib war in der Zulassungstudie das progressionsfreie Überleben mit 6,7 vs. 4,7 Monate verlängert (Rini u.a., 2011). Dosierung 5 mg 1-0-1 mit Option der schrittweisen Erhöhung auf 10 mg 1-0-1 bei akzeptabler Toxizität. Siehe auch Pharmakologie und Nebenwirkungen von Axitinib.

Bevacizumab:

ist ein monoklonaler Antikörper gegen VEGF, zugelassen für die Erstlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms. In Kombination mit Interferon zeigt Bevacizumab eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens von 10,2 vs. 5,4 Monaten im Vergleich zu einer alleinigen Interferontherapie (Escudier u.a., 2007) (Motzer und Bukowski, 2006). Dosierung: 10 mg/kgKG i.v. alle zwei Wochen in Kombination mit Interferon α2a 9 MIU s.c. 3× pro Woche (Tage 2, 4, 6, 9, 11, 13). Siehe auch Pharmakologie und Nebenwirkungen von Bevacizumab.

Cabozantinib:

Cabozantinib ist ein oraler Inhibitor von Tyrosinkinasen wie MET, VEGF und AXL. Cabozantinib zeigte sich effektiver in der Zweitlinientherapie als Everolimus, das progressionsfreie Überleben war 7,4 Monate vs. 3,8 Monate verlängert (Choueiri u.a., 2015). Die Zulassung in Deutschland ist für 2016 zu erwarten.

Everolimus:

ist ein Inhibitor von mTOR (mammalian Target of Rapamycin), einem zentralen Molekül der intrazellulären Signaltransduktion von Zellwachstum, Angiogenese, Energiehaushalt und Apoptose (Faivre u.a., 2006). Everolimus ist zugelassen bei Progress unter Therapie mit Inhibitoren der Signaltransduktion (Motzer u.a., 2008). Die Dosierung von Everolimus beträgt 10 mg 1-0-0 p.o. Pharmakologie und Nebenwirkungen siehe Abschnitt Everolimus.

Lenvatinib (in Kombination mit Everolimus):

Lenvatinib ist ein Multikinasehemmer gegen die VEGF-Rezeptorkinasen, FGFR-Rezeptorkinasen, PDGF-Rezeptorkinasen sowie c-KIT. Lenvatinib verlängert in Kombination mit Everolimus das progressionsfreie Überleben (14,6 vs. 5,5 Monate) im Vergleich zur Everolimus-Monotherapie bei Patienten nach Versagen der Erstlinientherapie (Motzer u.a., 2015a). Die Zulassung erfolgte ohne Vorliegen einer Phase III Studie. Die Kombination führt zu einer erhöhten Nebenwirkungsrate (Grad 3–4 von 70%).

Nivolumab:

Nivolumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen den PD-1 Rezeptor. Die Hemmung des Immun-Checkpoint Rezeptors führt zur Stärkung der zellulären Immunreaktion gegen den Tumor. Nivolumab verbesserte als Zweitlinientherapie das Gesamtüberleben gegen Everolimus (25 vs. 20 Monate) und zeigte dabei weniger Nebenwirkungen (Motzer u.a., 2015). Nivolumab wurde 2016 in Deutschland zugelassen. Pharmakologie und Nebenwirkungen siehe Abschnitt Nivolumab.

Pazopanib:

Pazopanib ist ein Tyrosinkinaseinhibitor (VEGF-Rezeptor, PDGF-Rezeptor und Tyrosinkinase c-kit) mit Zulassung für die Erst- und Zweitlinientherapie (Sternberg u.a., 2010). Das progressionsfreie Überleben verbesserte sich signifikant (9,2 vs. 4,2 Monate), in der Subgruppe ohne Vortherapie war der Unterschied noch deutlicher (11,1 vs. 2,8 Monate). Dosierung 800 mg 1-0-0 ohne Therapiepause, bei Nebenwirkungen reduzierte Dosis. Pharmakologie und Nebenwirkungen: siehe Abschnitt Pazopanib.

Sorafenib:

Sorafenib ist ein oraler Multikinasehemmer, der in die intrazellulären Signaltransduktionskaskaden von Zellwachstum und der Angiogenese eingreift. Zu diesen Kinasen gehören die RAF Kinase, VEGF-Rezeptorkinasen, PDGF-Rezeptorkinase, KIT und FLT-3 (Escudier u.a., 2007a). Die EAU-Leitlinie empfielt Sorafenib als Zweitlinientherapie nach Versagen der Immuntherapie in Kombination mit Bevacizumab, für die Erstlinientherapie wird keine Empfehlung ausgesprochen.

Dosierung: 400 mg 1–0–1. Bei Nebenwirkungen ist eine längere Therapiepause oder eine Dosisreduktion auf 200 mg 1–0–1 möglich. Pharmakologie und Nebenwirkungen: siehe Abschnitt Sorafenib.

Sunitinib:

Sunitinib ist ein oraler Multikinasehemmer, insbesondere von Tyrosinkinasen, z. B. VEGF- und PDGF-Rezeptorkinasen. Randomisierte Studien mit Sunitinib: verbessertes progressionsfreies Überleben von 11 vs. 5 Monaten im Vergleich zur Immuntherapie mit Interferon (Motzer u.a., 2007). Das Gesamtüberleben war mit 26 vs. 22 Monaten nicht signifikant besser. Sunitinib ist zur Zeit die Referenzsubstanz für die Erstlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinom mit günstigem oder mittleren Risikoprofil nach Motzer.

Dosierung: 50 mg/d, nach 4 Wochen Therapie folgen 2 Wochen Therapiepause. Bei Nebenwirkungen ist eine längere Therapiepause oder eine Dosisreduktion auf 37,5 mg/d sinnvoll. Pharmakologie und Nebenwirkungen: siehe Abschnitt Sunitinib.

Temsirolimus:

Temsirolimus ist ein Inhibitor von mTOR (mammalian Target of Rapamycin), einem zentralen Molekül der intrazellulären Signaltransduktion von Zellwachstum, Angiogenese, Energiehaushalt und Apoptose (Faivre u.a., 2006). Bei Hochrisikopatienten zeigte Temsirolimus randomisiert gegen Interferonα eine Überlebensverlängerung von über 3 Monaten (10,9 vs. 7,3 Monate) (Hudes u.a., 2007). Die Dosierung von Temsirolimus beträgt 25 mg i. v. wöchentlich. Pharmakologie und Nebenwirkungen: siehe Abschnitt Temsirolimus.

Immuntherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms:

die Gabe von Interferon-α mit Kombination von Interleukin-2 und 5-FU führt in bis zu 40 % zu einer partiellen Remission bei selektionierten Patienten. Es gibt jedoch auch einige randomisierte Studien mit weit geringerer Wirkung und ohne Effekt auf das Überleben (Negrier u.a., 2007). Das Ansprechen unter der Immuntherapie ist ein starker positiver prognostischer Faktor. Die Therapiekosten als auch die Nebenwirkungsrate der Immuntherapie sind sehr hoch (Mancuso und Sternberg, 2005). Eine geringere Nebenwirkungsrate hat die Immuntherapie mit Interferon-α s. c. als Monotherapie, die Ansprechraten sind jedoch auch geringer. Seit der Verfügbarkeit von Inhibitoren der Signaltransduktion wird die Immuntherapie (ohne Bevacizumab) nur noch selten angewendet.

Chemotherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms:

Folgende Chemotherapiekombinationen wurden mit moderater Aktivität getestet: Gemcitabine und 5-FU, Gemcitabine mit Immuntherapie. Kein Schema konnte sich in der klinischen Praxis durchsetzen.

Zukunftaussichten zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms:

Zahlreiche neue Substanzen befinden sich in der klinischen Prüfung (Kanesvaran u.a., 2014).

Inhibitoren der Signaltransduktion:

z.B. Aflibercept, Cabozantinib, Tivanitinib, Cedirafenib, Vandetanib.

Immun-Checkpoint Inhibitoren:

Die Aktivierung von Immun-Checkpoint Rezeptoren führt zur Hemmung und Schwächung der zellulären Immunreaktion. Sie haben ihre physiologische Funktion in der Vermeidung von Autoimmunerkrankungen. Verschiedene Rezeptoren wurden identifiziert: PD-1-Rezeptor (PD für programmed death) oder CTLA-4 (CTLA für cytotoxic T lymphocyte antigen) auf T-Lymphozyten mit entsprechende Liganden wie PD-L1. Tumoren nutzen o.g. Wege um eine Immuntoleranz zu induzieren. In einer Phase III Studie wurde der monoklonale Antikörper Nivolumab (anti PD-1) erfolgreich gegen Everolimus getestet, die Zulassung wird für 2016 in Deutschland erwartet. Weitere Substanzen mit Aktivität: Ipilimumab (anti CTLA-4), Atezolizumab (anti PD-1).

ACE-Hemmer:

Die Einnahme von ACE-Hemmern besserte deutlich die Prognose (17 vs 26 Monate Überleben) in einer retrospektiven Auswertung von über 4000 Patienten (McKay u.a., 2014). Patienten mit Hypertonus sollten somit auf ACE-Hemmer umgestellt werden. Für Patienten ohne Hypertonus sollten weitere Studien abgewartet werden.

Palliative Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms:

Schmerzhafte Knochenmetastasen:

Optimierung der Schmerztherapie. Zusätzliche Therapieooptionen sind Bestrahlung, Bisphosphonate (Zolendronat), Denosumab und/oder chirurgische Stabilisierung.

Hyperkalziämie:

höher dosierte Kortikoide, forcierte Diurese, NaCl-Infusion, Bisphosphonate.

Tumorschmerzen, Tumorblutung:
palliative Tumornephrektomie oder Embolisation.
Hirnmetastasen:

Palliative Basistherapie ist die Gabe von Kortikosteroiden. Bei Oligometastasierung wird eine stereotaktische Strahlentherapie ohne Ganzhirnbestrahlung empfohlen. Die Ganzhirnbestrahlung kommt bei multiplen Hirnmetastasen zur Anwendung.



Prognose des Nierenzellkarzinoms

Wachstum des Primärtumors:

Am Anfang Tumorwachstum mit durchschnittlich 3–5 mm/Jahr. Viele kleine Tumoren wachsen gar nicht. Eine Metastasierung durch Tumoren unter 3 cm Durchmesser ist selten.

Lokales Tumorstadium:

für die Prognose des Nierenzellkarzinoms in Abhängigkeit vom Tumorstadium nach Robson siehe Tab. 2.3. Für die Prognose des Nierenzellkarzinoms in Abhängigkeit vom lokalen Tumorstadium nach TNM siehe Tab. 2.2.
Grading:

Prognose des Nierenzellkarzinoms in Abhängigkeit des Gradings: G1 (89 % 5JÜR), G2 (65 % 5JÜR), G3 (46 % 5JÜR).

Prognose des Nierenzellkarzinoms mit Lymphknotenmetastasen:
5JÜR 5–30 %.
Prognose des Nierenzellkarzinoms mit Veneninvasion:

knapp 40 % der Patienten mit Veneninvasion sind pN0 und M0. 26 % haben Lymphknotenmetastasen. 54 % haben Fernmetastasen. Bei Patienten mit pN0 M0 ist die 5JÜR um 70 %.

Prognose des Nierenzellkarzinoms mit systemischen Metastasen:

im metastasierten Stadium beträgt die 5JÜR ohne Therapie im Mittel 15 %. Mit Therapie 1JÜR 50 %, 5JÜR 5 % bis 30 %, 10JÜR 0 % bis 5 % (je nach Studien).
Besonders schlecht ist die Prognose von Patienten, welche bei der Erstdiagnose schon Metastasen aufweisen, sie sterben meist im ersten Jahr. Das Intervall von der Tumornephrektomie bis zum Auftreten der ersten Metastasen ist prognostisch entscheidend, da es über die Progressionsgeschwindigkeit der systemischen Erkrankung informiert.
Pulmonale Metastasen haben die beste Prognose. Neben Metastasen in anderer Lokalisation zeigen folgende Faktoren eine schlechte Prognose an: niedriger Karnofsky Index, Tumoranämie, abnormes korrigiertes Serumkalzium, hohe LDH, hohe AP, fehlende Nephrektomie. Die mittlere Überlebenszeit beträgt je nach Anzahl der Risikofaktoren 4–15 Monate Escudier u.a., 2007b. Siehe auch Tab. Motzer-Kriterien für die Prognose des metastasierten Nierenzellkarzinoms.

Häufigkeit von Metastasen nach Tumornephrektomie:

mit Hilfe des Mayo Scoring System (Leibovich et al., 2003) kann die Wahrscheinlichkeit der Metastasenentstehung nach Tumornephrektomie eingeschätzt werden. Risikofaktoren sind Tumorstadium, Tumorgröße, Lymphknotenstatus, Grading und Tumornekrosen [Tab. 1.1]:

Tabelle 1.1: Mayo Scoring System (Leibovich et al., 2003) zur Einschätzung der Wahrscheinlichkeit einer Metastasenentstehung nach Tumornephrektomie. Niedrigrisiko-Karzinome (0–2 Punkte) entwickeln in 2 % Metastasen nach 3 Jahren und in 7,5 % Metastasen nach 10 Jahren. Intermediärrisiko-Karzinome (3–5 Punkte) entwickeln in 20 % Metastasen nach 3 Jahren und in 36 % Metastasen nach 10 Jahren. Hochrisiko-Karzinome (>6 Punkte) entwickeln in 63 % Metastasen nach 3 Jahren und in 76 % Metastasen nach 10 Jahren.
Risikofaktor Punkte
T-Stadium
T1a 0
T1b 2
T2 3
T3–4 4
Tumorgröße
<10 cm 0
>10 cm 1
Lymphknotenstatus
pNx/pN0 0
pN1–2 2
Grading
Grade 1–2 0
Grade 3 1
Grade 4 3
Tumornekrosen
Keine Nekrosen 0
Nekrosen 1
Prognose des Nierenzellkarzinoms mit Hirnmetastasen:

Die signifikanten prognostischen Faktoren sind der Karnofsky-Performance Index und die Anzahl der Hirnmetastasen. Das mediane Überleben von unbehandelten Patienten mit multiplen Hirnmetastasen beträgt einen Monat. Die Therapie mit Kortikosteroiden verlängert das Überleben auf 2 Monate, die Ganzhirnbestrahlung auf 3–6 Monate. Patienten mit gutem Allgemeinzustand und isolierten Hirnmetastasen haben ein medianes Überleben bis zu 11 Monaten nach stereotaktischer Bestrahlung.

Prognose des Nierenzellkarzinoms in Abhängigkeit vom Lebensalter:

ein junges Erkrankungsalter geht mit einer besseren Prognose einher, obwohl häufiger ungünstige histologische Differenzierungen vorkommen.

Prognose in Abhängigkeit von der operativen Therapie:

Retrospektive Vergleiche zwischen Tumornephrektomie und Nierenteilresektion bei T1-Tumoren zeigten eine besseres Überleben für die Nierenteilresektion. Dies wird mit einer Verminderung von kardiovaskulären Erkrankungen durch die bessere Nierenfunktion erklärt (Zini, 2009) (Weight, 2010).

Prognosevorhersage des Nierenzellkarzinoms durch Nomogramme:

(Frank u.a., 2003), (Kattan u.a., 2001), (Zisman u.a., 2002).

Nachsorge des Nierenzellkarzinoms

Es existieren keine festen Empfehlungen für die Nachsorge des Nierenzellkarzinoms. Nach EAU-Empfehlung (Ljungberg et al., 2007) soll die Nachsorge nach Tumornephrektomie in Abhängigkeit der Metastasierungswahrscheinlichkeit durchgeführt werden. Die Wahrscheinlichkeit kann mit dem Mayo Scoring System eingeschätzt werden [Tab. 1.1] (Leibovich et al., 2003). Bei niedrigem Risiko genügen klinische Untersuchungen und Ultraschallkontrollen, eine CT-Untersuchung sollte nur bei rezidivtypischen Symptomen veranlasst werden. Bei mittlerem und höherem Risiko sollen regelmäßige CT-Untersuchungen hinzukommen, die Häufigkeit angepasst an die Metastasierungswahrscheinlichkeit (alle 6 Monate bis jährlich).







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Literatur Nierenzellkarzinom

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  English Version: renal cell carcinoma: treatment of advanced disease