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Cushing-Syndrom: Diagnose und Therapie des Hyperkortisolismus

Zusammenfassende Literatur Cushing-Syndrom: (Boscaro u.a., 2001).

Definition des Cushing-Syndroms und des Morbus Cushing

Das Cushing-Syndrom ist ein Symptomkomplex, ausgelöst durch einen Überschuss an Glukokortikoiden (Hyperkortisolismus). Der Morbus Cushing definiert den Hyperkortisolismus ausgelöst durch einen ACTH-produzierenden Hypophysentumor.

Epidemiologie

Prävalenz 5–6/100 000, v. a. Frauen im 3. bis 4. Lebensjahrzehnt.

Ätiologie (Ursachen) des Cushing-Syndroms

Überproduktion von ACTH:

• Hypophysenadenom (Morbus Cushing)
• Ektope ACTH-Produktion bei Bronchialkarzinom, Pankreaskarzinom, Bronchialkarzinoid.
• ektope paraneoplastische CRH-Produktion (Rarität)

ACTH-unabhängig:

• Nebennierenadenom oder Karzinom mit Überproduktion von Kortison
• iatrogen durch Steroidmedikation
• mikronoduläre Hyperplasie der Nebennieren
• ektope Kortisolproduktion (Rarität, paraneoplastisch)

Klinik des Cushing-Syndroms

• Stammfettsucht, Vollmondgesicht
• arterielle Hypertension
• Diabetes mellitus
• Muskelschwäche, Muskelatrophie
• Menstruationsstörungen
• Striae rubrae, Akne, Ödem
• Psychische Veränderungen, Kopfschmerzen
• die Hyperpigmentierung der Haut ist typisch bei Überproduktion von ACTH (aus POMC).

Labor-Diagnose des Cushing-Syndroms

24 h-Sammelurin:

Bestimmung von Kortisol. Mittel der Wahl zur Bestätigung des Hyperkortisolismus. Eine normale Kortisolkonzentration im Urin schließt zusammen mit einem normalen Dexamethason-Hemmtest ein Cushing-Syndrom aus.

Serum-Kortisol:

Konzentration morgens und abends: Nachweis des Verlustes der physiologischen Tagesschwankung. Normwert morgens um 8 Uhr 4–22 μg/dl.

Dexamethason-Hemmtest:

die Gabe von Dexamethason führt zu einer Absenkung des morgendlichen Serum-Kortisols.

Dexamethason-Kurztest:

als Ausgangswert dient die morgendliche Serum-Kortisol-Konzentration. 2 mg Dexamethason p.o. am Abend führt normalerweise zu einer Absenkung des Plasmakortisols am nächsten Morgen auf <3 μg/dl, ein Cushing-Syndrom ist unwahrscheinlich. Bei unzureichender Suppression wird der Dexamethason-Langtest zur Differentialdiagnose des Cushing-Syndroms angeschlossen.

Dexamethason-Langtest:

als Ausgangswert dient die morgendliche Serum-Kortisol-Konzentration. Dexamethason wird um 23 Uhr in steigenden Dosierungen über 3 Tage gegeben: 2–4–8 mg p.o. Am nächsten Morgen wird die Serumkonzentration von Kortisol bestimmt. Eine Absenkung des Plasmakortisols am nächsten Morgen auf <2–3 μg/dl bedeutet eine suffiziente Suppression und der Test wird abgebrochen.

Interpretation des Dexamethason-Hemmtest

• Keine Suppression und niedriges ACTH: adrenales Cushing-Syndrom
• Keine Suppression und normales/hohes ACTH: ektope ACTH-production oder Morbus Cushing
• Suppression nur mit höchster Dosis und normales/hohes ACTH: Morbus Cushing sollte noch in Betracht gezogen werden (Bildgebung, CRH-Test).
• Suffiziente Suppression: Cushing-Syndrom unwahrscheinlich

ACTH-Konzentration im Serum:

Werte unter 5 pg/ml weisen auf ein ACTH-unabhängiges Cushing-Syndrom hin, Werte über 50 pg/ml sprechen für ein ACTH-abhängiges Cushing-Syndrom.

Metopiron-Test:

differenziert zwischen ACTH-Sekretion aus der Hypophyse oder ektoper Produktion. Metopiron blockiert die 11–beta-Hydroxylase und damit die Vollendung der Kortisolbiosynthese. Als Zwischenprodukt wird vermehrt 17-Hydroxykortikosteroid im Urin nachgewiesen, da (bei intakter Rückkopplung über die Hypophyse) ACTH ansteigt und die Biosynthese von Glukokortikoiden gesteigert wird. Ektope ACTH-produzierende Tumoren besitzen nicht diese Rückkopplung, die Zwischenprodukte im Urin steigen nicht an.

CRH-Test:

die abendliche Gabe von CRH (1 μg/kgKG i. v.) führt zum Anstieg von ACTH und Kortisol innerhalb von 30 min. ACTH und Cortisol werden vor CRH-Gabe und nach 15, 30, 60 und 90 Minuten bestimmt.

• Bei Morbus Cushing: erhöhtes basales ACTH und erhöhtes basales Kortisol. Deutlicher Anstieg von ACTH oder Kortisol.
• Bei adrenalem Hypercortisolismus: supprimiertes basales ACTH und erhöhtes basales Kortisol. Kein überschießender Anstieg von ACTH oder Kortisol.
• Bei ektoper ACTH-Produktion: erhöhtes basales ACTH und Kortisol. Kein überschießender Anstieg von ACTH oder Kortisol.

Selektive simultane Blutentnahme von ACTH:

aus dem rechten und linken Sinus petrosus inferior zur Lokalisation des Hypophysenadenoms. Blut wird vor und nach der Stimulation mit CRH abgenommen.

Bildgebung in der Diagnose des Cushing-Syndroms

CCT oder kraniales MRT:

CT- oder MRT-Abdomen:

bei V. a. Nebennierenadenom/karzinom.

In der Regel sind Adenome größer als 2 cm und die Nebenniere der Gegenseite ist atrophiert.

Adrenale Karzinome sind oft größer als 5 cm, zeigen Verkalkungen oder Unregelmäßigkeiten.

Therapie des Cushing-Syndroms

Therapiegrundsätze:

1. Normalisierung der Kortisolproduktion
2. Entfernung von lebensbedrohenden Tumoren
3. Vermeidung einer Hormoninsuffizienz
4. Vermeidung einer lebenslangen Abhängigkeit von einer (Hormon)-Medikation

Morbus Cushing:

Mittel der Wahl ist die transsphenoidale Entfernung des Hypophysenadenoms. In 10 % droht ein Rezidiv.

Bei fehlender OP-Möglichkeit ist eine Hypophysenbestrahlung möglich, evtl. in Kombination mit der Gabe von Ketoconazol oder Metapyron zur Blockung der Steroidsynthese.

Die Alternative zur medikamentösen Blockade der Steroidsynthese ist die beidseitige Adrenalektomie und Substitution der Nebennierenhormone in physiologischer Dosierung.

Eine Komplikation nach beidseitiger Adrenalektomie ist das Nelson-Syndrom. Ausgelöst durch die Hypertrophie der Hypophyse entsteht eine Kompression und Läsion des Tractus opticus.

Nebennierenadenom/Karzinom:

Entfernung der betroffenen Nebenniere [Adrenalektomie].

Ektope ACTH-Produktion:

Identifizierung des Tumors und Entfernung. Bei fehlender Lokalisation oder Resektionsmöglichkeit ist die medikamentöse Hemmung der Steroidsynthese oder die bilaterale Adrenalektomie eine Option.

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Literatur Cushing-Syndrom