Dr. med. Dirk Manski

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Ursachen und Therapie des adrenogenitalen Syndroms (AGS)

Zusammenfassende Literatur Adrenogenitales Syndrom: (Merke und Bornstein, 2005).

Definitionen des adrenogenitalen Syndroms

Synonym: kongenitale adrenale Hyperplasie (CAH)

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Das adrenogenitale Syndrom ist ein autosomal rezessiv vererbter Enzymdefekt der Steroidbiosynthese, welche zu einer exzessiven ACTH-Erhöhung mit einer Nebennierenhyperplasie aufgrund des Kortisolmangels führt. Die Steroidzwischenprodukte vor dem Enzymdefekt sind exzessiv erhöht, es bestehen deutliche und gravierende Geschlechtsunterschiede bei den Symptomen.

Ätiologie und Klinik des adrenogenitalen Syndroms

21-Hydroxylase-Defekt:

mikrosomaler Cytochrom P450c21 Enzymdefekt. Der häufigste Enzymdefekt (95%) für ein adrenogenitales Syndrom mit einer Inzidenz von 1:14 000 Geburten.

Es gibt zwei klinische Verlaufsformen je nach Schwere des Enzymdefektes: Virilisierung oder Virilisierung mit Salzverlust aufgrund einer verminderten Aldosteronsynthese.

21-Hydroxylase-Defekt ohne Salzverlust:

bei Mädchen entsteht je nach Schwere eine milde Virilisierung (normale weibliche Genitale bei Geburt mit späterer Klitorisvergrößerung und Hirsutismus) oder schwere Virilisierung (Maskulinisierung der Genitalien bei Geburt).

Jungen fallen klinisch zunächst nicht auf, später schnelles Wachstum, frühe Pubertät, kleine Hoden, früher Wachstumsstop.

21-Hydroxylase-Defekt mit Salzverlust:

durch die verhinderte Aldosteron- und Kortisonsynthese entsteht ein Flüssigkeits- und Salzverlust ab dem 5. Lebenstag. Hyponatriämie und Hyperkaliämie sind typisch, weiterhin Azidose, Dehydration, Maskulinisierung bei weiblichen Neugeborenen, große Genitalien bei männlichen Neugeborenen.

Diagnose des 21-Hydroxylase-Defekts:

erhöhtes 17-Hydroxyprogesteron, erhöhtes Androstendion, Dehydroepiandrosteron oder Testosteron, auch nach ACTH-Stimulation. Erhöhtes ACTH bei vermindertem Kortison. Bei Salzverlust ist Aldosteron vermindert trotz erhöhter Reninaktivität.

11beta-Hydroxylase-Defekt:

für 5 % der adrenogenitalen Syndrome verantwortlich. Durch den Enzymdefekt wird die Kortisolsynthese verhindert, es entsteht exzessiv 11-Desoxycorticosteron und 11-Desoxycortisol neben erhöhten adrenalen Androgenen wie Androstendion oder Dehydroepiandrosteron. Klinisch steht neben der Virilisierung die Entstehung eines Hypertonus (durch 11-Desoxycortisol) im Vordergrund.

Seltene Enzymdefekte des adrenogenitalen Syndroms:

Defekte der 3beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase, 17alpha-Hydroxylase, StAR-Mangel führen auch zu einer Aufwirkung auf die Testosteronbiosynthese:

StAR-Mangel mit adrenogenitalem Syndrom

Mutationen im steroidogenic acute regulatory protein (StAR) führt zum fehlenden Transport von Cholesterol durch das Mitochondrium und damit zum Mangel an allen Steroiden. Bei männlichen Betroffenen entstehen weibliche äußere Genitale mit blind endender Vagina ohne Uterus. Große fettgeladene Nebennieren verdrängen die Nieren nach kaudal. Bei weiblichen Betroffenen sind die Genitalorgane normal. Eine ausgeprägte Nebennierenrindeninsuffizienz kann bei beiden Geschlechtern postnatal zum Tode führen. Für die Therapie ist die Hormonsubstitution essentiell.

3β-Hydroxysteroid Dehydrogenase-Mangel

Seltene Form des adrenogenitalen Syndroms. Der Enzymdefekt führt zur fehlenden Umwandlung von Pregnenolon in Progesteron, DHEA in Δ4-Androstendion, Δ5-Androstendion in Testosteron. Es gibt verschiedene Ausprägungen des Enzymdefekts, in der kompletten Form existiert ein Mangel an Aldosteron, Kortisol, Testosteron und Estradiol.

Das männliche Geschlecht ist nicht komplett entwickelt, das weibliche Geschlecht ist mit einer Klitorisvergrößerung auffällig. Beide Geschlechter entwickeln einen Salzverlust. Bei inkompletten Enzymdefekten ist das klinische Bild unspezifisch (Gynäkomastie, vorzeitige Schambehaarung).

17α-Hydroxylase-Mangel

Seltene Form des adrenogenitalen Syndroms. Der Enzymdefekt führt zur fehlenden Bildung von 17–Hydroxyprogesteron und 17–Hydroxypregnenolon, in der Konsequenz eines Mangels an Kortison und Sexualsteroiden. Es entsteht exzessiv Desoxycorticosteron und Folgeprodukte mit Hypertension, Hypokaliämie und Alkalose.

Das männliche Geschlecht hat weibliche oder uneindeutige äußere Geschlechtsmerkmale, das weibliche Geschlecht normale Genitalien. Bei weiblichen Patienten bleibt die Pubertät aus. Beide Geschlechter entwickeln einen Hypertonus.

Testikuläre adrenale Resttumoren (TART):

Versprengte Nebennierenzellen im Hoden proliferieren unter Einfluss von ACTH, insbesondere bei schlechter medikamentöser Einstellung. Es enstehen Infertilität (bis zur Azoospermie) und tastbare Hodentumoren, welche jedoch benigne sind. Eine supranormale Subtitution mit Kortison führt zur einer deutlichen Rückbildung der testikulären adrenalen Resttumoren. Der Tastbefund und die Sonographie kann TART nicht von Keimzelltumoren unterscheiden, wegweisend ist der bilaterale Befund und das Ansprechen auf Kortison. Im Zweifel sollte eine Tumorenukleation mit Erhalt von gesundem Hodengewebe angestrebt werden. Für die Fertilität von betroffenen Männern ist eine korrekte Hormoneinstellung essentiell.

Therapie des adrenogenitalen Syndroms

Die Akuttherapie des adrenogenitalen Syndroms mit Addison-Krise beinhaltet Kortisongaben sowie Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution. Im weiteren Verlauf ist die lebenslange Substitution von Kortison und Fludrokortison notwendig. Die Dosierung hängt von den Hormonkonzentrationen wie Testosteron, den Elektrolyten, dem Blutdruck, dem Wohlbefinden und Wachstum des Patienten und Zeichen der Virilisierung ab.

Bei ausgeprägter Maskulinisierung sollten vor dem Ende des ersten Lebensjahres Korrekturoperationen wie z. B. eine Reduktion der Klitoris durchgeführt werden.







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