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Funktion und Steuerung der männlichen Sexualhormone (Testosteron)
- Anatomie der Hoden: Makroskopie Hoden, Nebenhoden, Samenstrang
- Anatomie der Hoden: Histologie Hoden, Meiose
- Physiologie, Sexualhormone Testosteron, LH, RH, GnRH
Zusammenfassende Literatur: (Benninghoff, 1993).
Die sexuelle Differenzierung in das männliche Geschlecht
Das chromosomale Geschlecht:
das normale Karyogramm besteht aus 46 Chromosomen, 22 Autosomenpaare und 2 Sexchromosomen. Das weibliche Geschlecht entsteht bei zwei X-Sexchromosomen, das männliche Geschlecht entsteht bei einem X- und einem Y-Sexchromosom. Die chromosomale Konstellation induziert die Entwicklung von Ovar oder Hoden aus der undifferenzierten Gonade. Die Anwesenheit von einem Y-Chromosom oder der verantwortlichen Region des Y-Chromosoms (testis-determinierender Faktor) führt zu der Entwicklung eines Hodens.
Der Testis-determinierender Faktor ist das Gen SRY, es kodiert ein Protein aus 80 Aminosäuren, welches an die DNA bindet und die Transkription von Genen für die sexuelle Differenzierung bewirkt (WT1, SF1, SOX). Ohne die Anwesenheit des Testis-determinierenden Faktor entwickelt sich die undifferenzierte Gonade in Ovargewebe. Bei zwei X-Chromosomen (oder mehr) wird ein X-Chromosom inaktiviert, es entsteht Heterochromatin, welches im Lichtmikroskop als Barr-Körperchen gesehen wird. Diese Inaktivierung und Verpackung des überschüssigen X-Chromosoms wird durch das Gen XIST kodiert.
Embryologie des Hodens:
die Einzelheiten der Entwicklung des Hodens und der männlichen Geschlechtsorganen siehe Kapitel Embryologie des Urogenitaltraktes. Ohne die Anwesenheit eines funktionierenden Hoden mit der Produktion von Testosteron entsteht trotz des chromosomalen männlichen Geschlechts (46, XY) ein weibliches Genital. Dies gilt auch für Defekte des Androgenrezeptors, fehlende Umwandlung des Testosteron in Dihydrotestosteron (DHT) oder fehlende oder fehlerhafte Bildung des Anti-Müller-Hormons (AMH).
Die psychosexuelle Differenzierung:
die frühere Annahme, die psychische sexuelle Identifizierung entsteht durch Erziehung und körperliche Vergleiche, ist falsch. Männliche Patienten (46, XY) mit Intersex-Störung durch Enzymdefekte entwickeln häufig Zweifel ob ihrer zugewiesen weiblichen Geschlechterrolle. Eine embryonale Androgenexposition und (unbekannte) Gene auf dem Y-Gen führen zu einer frühen Geschlechtsprägung.
Pubertät:
Die Pubertät führt zu einer Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse mit Reifung der Gondaden, Genitalien und sekundären Geschlechtsmerkmalen. Ein zuverlässiges Zeichen für Beginn der Pubertät bei Jungen ist ein Hodenvolumen von über 3 ml mit einem Durchschnittsalter von 11,9 Jahren (10--13,7 Jahre +/- 2 SD). Innerhalb eines Jahres nach Beginn der Pubertät tritt die Pubarche (Schambehaarung) und Spermarche (Spermiennachweis) auf. Die Dauer der Pubertät beträgt etwa 3,5 Jahre, das endgültige Hodenvolumen wird mit 15,3 Jahren erreicht (Harms, 2018).
Funktion und Steuerung der Sexualhormone: GnRH, LH, FSH und Testosteron
Die Hypothalamus-Hypophyse-Gonaden Hormonachse steuert die Freisetzung der Sexualhormone [Abb. Steuerung der Sexualhormone]. Die Sexualhormone spielen eine entscheidende Rolle bei der Entstehung des Geschlechtsphänotyps, der sexuellen Reifung während der Pubertät, der endokrinen Funktion des Hodens und der Spermatogenese.
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Hypothalamus und Sexualhormone:
Der Hypothalamus besitzt Neurone, welche Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH, Gonadoliberin oder veraltet LHRH) produzieren und pulsativ (alle 90–120 min) über ihre Axone freisetzen. GnRH ist ein Peptidhormon aus 10 Aminosäuren, in der Hypophyse wird durch GnRH die Freisetzung von LH und FSH stimuliert (s.u.). Wichtiger Aktivator der GnRH-Freisetzung mit Beginn der Pubertät und danach sind nach neuen Erkenntnissen die Peptidhormone Kisspeptin und Neurokinin B, welche von entsprechenden Neuronen des Hypothalamus gebildet werden (Tassigny u.a., 2010) (Topalogl u.a., 2009). Die Peptidhormone veranlassen über spezifische G-Proteinrezeptoren die Freisetzung von GnRH. Zahlreiche Hormone (Sexualsteroide, Dopamin, FSH, LH, Opioide und wahrscheinlich auch Inhibin) hemmen im Sinne einer negativen Rückkopplung die GnRH-Sekretion.
Hypophyse und Sexualhormone:
GnRH gelangt über den Portalvenenkreislauf in die Hypophyse und stimuliert dort die Freisetzung der Peptidhormone LH (luteinisierendes Hormon) und FSH (Follikelstimulierendes Hormon). LH (28 kDa) und FSH (33 kDa) sind Glykoproteine, welche aus einer α- und β-Kette bestehen. Die α-Kette gleicht den anderen Hypophysenhormonen, die β-Kette vermittelt die biologische Wirkung. Die LH-Sekretion folgt der pulsatilen GnRH-Sekretion, die FSH-Sekretion ist komplexer durch den Einfluss von Inhibin und der längeren Halbwertszeit. LH bewirkt im Hoden die Testosteronsynthese, FSH ist der entscheidende Stimulus für die Spermatogenese. Die LH- und/oder FSH-Freisetzung wird durch Testosteron und Inhibin gehemmt.
Hoden und Sexualhormone:
Beide Grundfunktionen des Hodens, die endokrine Funktion (Testosteron, Inhibin...) wie auch die exokrine Funktion (Spermatogenese) wird von der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden Hormonachse kontrolliert.
Testosteron:
Zum chemischen Aufbau des Steroidhormons Testosteron siehe Abb. Strukturformel von Testosteron. Die Testosteronbiosynthese wird im Kapitel Nebennierenanatomie dargestellt. Nur 1–3 % des Gesamttestosterons sind im Plasma ungebunden (freies Testosteron). Der Rest liegt gebunden am sex hormone-binding Globulin (SHBG) und weiteren Proteinen vor. Als bioverfügbares Testosteron wird das freie und das nicht an SHBG-gebundene Testosteron genannt, da z. B. albumingebundenes Testosteron auch biologische Aktivität entfalten kann. Die höchste Testosteronkonzentration im Serum wird morgens gemessen, der Normalwert liegt altersabhängig zwischen 12–35 nmol/l (3,5–10 ng/ml). Abends ist die Konzentrationen um 40 % geringer.
Testosteron wird im Zielorgan oft in Dihydrotestosteron (DHT) durch die 5α-Reduktase umgewandelt. DHT hat eine höhere Bindungsaffinität zum Androgenrezeptor und ist somit lokal das stärkere Androgen im Vergleich zu Testosteron.
Die Aromatase bewirkt in peripheren Geweben die Umwandlung von Testosteron zu Östradiol. Im Sinne einer negativen Rückkopplung hemmen Testosteron und Östradiol die Freisetzung von LH und FSH in der Hypophyse wie auch GnRH im Hypothalamus.
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Androgenrezeptor:
nukleärer Proteinrezeptorkomplex, welcher aus einer DNA-bindenden und einer Liganden-bindenden Region besteht. Der Androgenrezeptor zeigt eine enge Verwandtschaft zum Glukokortikoidrezeptor.
Die Bindung von Androgenen an den Androgenrezeptor führt zur erhöhten Transkription von spezifischen Genen, welche die Hauptwirkung der Androgene vermitteln. Kurzfristige Androgeneffekte werden durch den Androgenrezeptor über intrazelluläre Proteinkinasen und die Calcium-Konzentration vermittelt (Culig u.a., 2003).
Inhibin:
32 kDa-Protein, welche von Sertoli-Zellen gebildet wird und spezifisch die FSH-Freisetzung in der Hypophyse hemmt. Umgekehrt wird die Freisetzung von Inhibin von FSH stimuliert.
Activin:
Proteinhormon mit Homologie zu TGF-beta, wird von Sertoli-Zeppten gebildet und stimuliert als Gegenspieler von Inhibin die Freisetzung von FSH in der Hypophyse. Activin und seine Rezeptoren finden sich auch in anderen Organen, Activin ist dort ein multifunktionales regulatorisches Protein mit einem breiten Spektrum von biologischen Funktionen.
Spermatogenese:
Die Anwesenheit von FSH im Hoden ist für das Wachstum der Tubuli seminiferi in der Pubertät entscheidend. Die Bindung von FSH an Sertoli-Zellen bewirkt die Produktion einer Reihe von Mediatoren, welche die Spermatogenese stimulieren: Androgen-binding protein, Transferrin, Laktat, Ceruloplasmin, Clusterin, Plasminogen activator, Prostaglandine und Wachstumsfaktoren.
Funktion der Sexualhormone:
die Sexualhormone spielen eine entscheidende Rolle bei der Entstehung des Geschlechtsphänotyps, der sexuellen Reifung während der Pubertät, der endokrinen Funktion des Hodens und der Spermatogenese (s. o.).
Außerhalb der Geschlechtsorgane steuert Testosteron das Wachstum der Körperbehaarung und der Barthaare, nicht jedoch der Kopfbehaarung. Es besitzt eine anabole Wirkung (Muskeln, Knochen, Knorpel). Weiterhin steuert das Testosteron das Verhalten (Libido, Antrieb, Ausdauer und Aggression) und beeinflusst die Blutbildung (Erythropoetin und Wirkung auf Blutstammzellen) und Leber.
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Literatur Hoden
Benninghoff 1993 BENNINGHOFF, A.: Makroskopische Anatomie, Embryologie und Histologie des Menschen.15. Auflage.
Mnchen; Wien; Baltimore : Urban und Schwarzenberg, 1993
Culig u.a. 2003 CULIG, Z. ; KLOCKER, H. ;
BARTSCH, G. ; STEINER, H. ; HOBISCH, A.:
Androgen receptors in prostate cancer.
In: J Urol
170 (2003), Nr. 4 Pt 1, S. 1363–9
d'Anglemont de Tassigny, X. & Colledge, W. H.
The role of kisspeptin signaling in reproduction.
Physiology
(Bethesda), 2010, 25, 207-217.
English Version: physiology of the testes and male androgens: biochemistry and regulation of testosterone