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Axitinib: Nebenwirkungen, Kontraindikationen und Dosierung

Wirkmechanismus:

Axitinib ist ein oraler potenter Tyrosinkinasenhemmer von VEGF-Rezeptoren 1–3, welcher somit in die intrazellulären Signaltransduktionskaskaden von Zellwachstum und Angiogenese eingreift. Die Therapie mit Axitinib reduziert die vaskuläre Permeabilität und führt zur Apoptose der Tumorzellen.

Urologische Indikationen für Axitinib

• Erstlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms mit Avelumab und Axitinib: verbesserte in einer Phase III Studie im Vergleich zu Sunitinib das progressionsfreie Überleben (14 vs. 7 Monate) und die Ansprechrate (CR 4% vs. 2%, PR 49% vs. 25%), Daten für das Überleben wurden noch nicht publiziert (Motzer et al., 2019), der Nutzen war unabhängig von der IMDC-Risikoeinteilung.
• Erstlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms mit Pembrolizumab und Axitinib: verbesserte im Vergleich zu Sunitinib das progressionsfreie Überleben, die Ansprechrate (CR 6% vs. 2%, PR 53% vs. 34%) und das Gesamtüberleben (HR 0,59, 1JÜR 90% vs. 79%) (Rini u.a., 2019), dies war unabhängig von der IMDC-Risikoeinteilung oder der PD-L1-Epression.
• Zweitlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms: nach Versagen der vorangegangenen Therapie mit Sunitinib oder einem Zytokin (Immuntherapie). Axitinib zeigte im randomisierten Vergleich mit Sorafenib ein verbessertes progressionsfreies Überleben (6,7 vs. 4,7 Monate), dies war besonders deutlich bei Patienten mit Versagen der Immuntherapie (Rini u.a., 2011).

Pharmakokinetik von Axitinib:

Orale Gabe. Hepatische Metabolisierung (vor allem CYP3A4/5). Halbwertszeit 2,5–6 h.

Nebenwirkungen von Axitinib:

Die häufigsten Nebenwirkungen (>20%) sind Diarrhoe, Hypertonie, Müdigkeit, Dysphonie, Übelkeit, verminderter Appetit und das Hand-Fuß-Syndrom; in Klammern werden die Häufigkeiten von Grad 3/4 Nebenwirkungen angegeben.

GI-Trakt:

Diarrhoe (10%), Erbrechen (1–2%), erhöhte Leberenzyme.

Haut:

Störung der Wundheilung, Hand-Fuß-Syndrom (palmar-plantare Erythrodysästhesie, 5%), Mukositis (1–2%).

Gefäßsystem:

Hypertonie (15%), arterielle oder venöse Embolien (2–3%).

Weitere Nebenwirkungen:

Hypothyreose, Appetitlosigkeit (3%), Proteinurie, Dehydrierung (2–3%), Müdigkeit (10%).

Kontraindikationen von Axitinib:

• Schwere Leberinsuffizienz (Child-Pugh C)
• Schwangerschaft und Stillzeit
• Perioperativ bis zum Abschluss der Wundheilung
• Axitinib ist kontraindiziert, wenn trotz Dosisreduktion persistierende Nebenwirkungen Grad 3/4 vorliegen.

Wechselwirkungen:

Keine gleichzeitige Gabe von Axitinib mit starken Inhibitoren der CYP3A4/5 (Makrolide (Azithromycin), Ketoconazol oder Grapefruit) oder Induktoren wie Rifampicin, da eine relevante Beeinflussung der Plasmakonzentration zu erwarten ist.

Dosierung von Axitinib:

Monotherapie: 5 mg Axitinib 1-0-1 p.o. ist die Startdosis. Eine Dosissteigerung ist nach zwei Wochen bei guter Verträglichkeit und ohne Hypertonus auf 7 mg 1-0-1 und nach weiteren zwei Wochen auf 10 mg 1-0-1 möglich. Dosisreduktion bei Nebenwirkungen auf 3 mg 1-0-1 und dann 2 mg 1-0-1, alternativ Therapiepause.

Kombinationstherapie mit Avelumab oder Pembrolizumab: 5 mg Axitinib 1-0-1 p.o. ist die Startdosis. Eine Dosissteigerung kann bei guter Verträglichkeit und ohne Hypertonus nach sechs Wochen oder länger erwogen werden.

Kontrollen während der Therapie:

Regelmäßige Kontrollen von Blutbild, Elektrolyte, Leberwerte, Gerinnung, Blutzucker, Kreatinin, Schilddrüsenwerte, Haut, Mundhöhle und Blutdruck.

Supportive Therapie:

Bei fehlender Besserung Dosisreduktion oder Pausierung der Therapie.

• Gegen Diarrhoe Loperamid
• Gegen Mukositis regelmäßige Mundspülungen
• Gegen Hand-Fuß-Hautreaktion: Prävention der mechanischen Belastung, ggf. keratolytische oder glukokortikoidhaltige Salben
• Gegen Hypertonus Antihypertensiva
• Bei Hypothyreose Hormonsubstitution

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Literatur

R. J. Motzer et al., “Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma.,” NEJM, vol. 380, no. 12, pp. 1103–1115, 2019, doi: 10.1056/NEJMoa1816047.

Rini, B. I.; Escudier, B.; Tomczak, P.; Kaprin, A.; Szczylik, C.; Hutson, T. E.; Michaelson, M. D.; Gorbunova, V. A.; Gore, M. E.; Rusakov, I. G.; Negrier, S.; Ou, Y.; Castellano, D.; Lim, H. Y.; Uemura, H.; Tarazi, J.; Cella, D.; Chen, C.; Rosbrook, B.; Kim, S. & Motzer, R. J. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial.
Lancet, 2011, 378, 1931-1939.

Brian I. Rini and Elizabeth R. Plimack and Viktor Stus and Keynote 426 Investigators, “Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma.,” NEJM, vol. 380, no. 12, pp. 1116–1127, 2019, doi: 10.1056/NEJMoa1816714.

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