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Nichtopioid-Analgetika: Pharmakologie, Nebenwirkungen und Kontraindikationen

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Chemische Einteilung der Nichtopioid-Analgetika

COX-Hemmer werden auch als nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) bezeichnet. Die englische Abkürzung NSAID steht für non-steroidal anti-inflammatory drug.

• Nichtselektive COX-1/2-Hemmer:
  • Salicylate: ASS
  • Arylessigsäuren: Indomethacin, Diclofenac, Ketorolac
  • Arylpropionsäuren: Ibuprofen
• COX-2-Hemmer (Coxibe):
  • Celecoxib, Etoricoxib, Parecoxib
• Nichtsaure antipyretische Analgetika
  • Aniline: Paracetamol
  • Pyrazolinone: Metamizol

Wirkungsmechanismen von Nichtopioid-Analgetika und nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID)

Hemmung der COX (Cyclooxygenase):

Gemeinsames Wirkprinzip ist die Hemmung der COX und damit der Produktion von Prostaglandinen, Prostazyklin und Thromboxanen. Die Synthese von Leukotrienen (über die Lipooxygenase) wird im Gegensatz zu Glucocorticoiden nicht gehemmt. Alle NSAID werden in deutlich höheren Dosierungen verwendet, als für die COX-Hemmung notwendig wäre, daher bestehen weitere unklare Wirkungsprinzipien.

COX-1:

COX-1 wird dauerhaft exprimiert und besitzt wichtige physiologische Funktionen in fast allen Organen wie Niere, Magen, Thrombozyten und Endothel.

COX-2:

Die Synthese von COX-2 wird durch Verletzungen oder Entzündungen induziert.

Nebenwirkungen der NSAID

Schädigung der Magenschleimhaut:

Durch verminderte Produktion von PGE₂ wird vermehrt Salzsäure gebildet und die Durchblutung der Magenschleimhaut reduziert. Es besteht ein Risiko für die Bildung von Ulzera und gastrointestinale Blutungen. Weitere Nebenwirkungen: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen. COX-2 Hemmer haben eine bessere gastrointestinale Verträglichkeit als unspezifische NSAID (Precision Trial, 2017).

Thrombozytenaggregationshemmung:

Die Hemmung der Cyclooxygenase in den Thrombozyten führt zu einer Hemmung der Thrombozytenaggregation. Dies ist besonders deutlich und auch klinisch relevant bei ASS, da die COX irreversibel gehemmt wird und Thrombozyten als kernlose Zellen die COX nicht neu synthetisieren können. Die reversible Hemmung der COX durch eine Schmerztherapie führt zwar zu veränderten Thrombozytenfunktionstests, die meisten klinischen Studien konnte jedoch kein klinisch signifikantes Blutungsrisikos nachweisen (Gray, 2018).

Immunsystem:

Durch die fehlende Hemmung der Lipoooxygenase wird die anfallende Arachnoidonsäure vermehrt in Leukotriene umgewandelt, dies führt zu pseudoallergischen Reaktionen und verstärkter Krankheitsmanifestation bei Patienten mit Asthma, Rhinitis oder Angioödemen.

Nieren:

Die Hemmung der renalen Prostaglandinsynthese führt zur Senkung der Glomerulusperfusion und der Nierendurchblutung (RPF) und damit zur Volumenretention. Bei stark aktivierten RAAS (Nierenarterienstenose, Schock) kann die Gabe von NSAID ein akutes Nierenversagen auslösen. Die chronische Einnahme von NSAID führt zur Analgetikanephropathie: Papillennekrosen, chronische interstitielle Nephritis und Entwicklung einer terminalen Niereninsuffizienz. COX-2 Hemmer haben eine bessere Nierenverträglichkeit als unspezifische NSAID (Precision Trial, 2017).

Kardiovaskuläre Toxizität:

Die längerfristige Einnahme von NSAID erhöht das Risiko (RR 1,1–1,5) für Myokardinfarkt, Schlaganfall und maligne Herzrhythmusstörungen. Das Risiko ist bereits nach wenigen Wochen erhöht und besonders deutlich bei Patienten mit kardialer Vorerkrankung. In der PRECISION Studie zeigten sich keine Unterschiede zwischen Naproxen, Ibuprofen oder Celecoxib (Precision Trial, 2017).

Blut:

Sehr selten Störung der Hämatopoese: Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Agranulozytose.

Haut:

Sehr selten bullöse Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Alopezie.

ZNS:

Häufig Kopfschmerzen, Schwindel, Schlaflosigkeit, oder Müdigkeit. NSAID erhöhen das Risiko für einen Schlaganfall (siehe oben).

Kontraindikationen für NSAID

• Bronchospasmus, Asthma, Rhinitis oder Urtikaria nach Einnahme von NSAID in der Vergangenheit
• bestehende oder wiederholt aufgetretene Magen-Darm-Ulzera oder Blutungen.
• aktive Blutungen oder intrakranielle Blutung
• ungeklärte Blutbildungsstörungen
• schwere Herzinsuffizienz
• schwere Leberfunktionsstörung
• schwere Nierenfunktionsstörung
• Schwangerschaft, insbesondere im dritten Trimenon.
• Vorsicht bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, Herzerkrankungen, arteriellem Hypertonus, COPD und Asthma, da eine Verschlechterung der Erkrankung ausgelöst werden kann.

Wechselwirkungen der NSAID

Niedrig-dosiertes ASS:

NSAID verdrängen ASS von der Cyclooxygenase und reduzieren den Effekt der Thrombozytenaggregationshemmung von ASS. Vorsicht bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren.

Glucokortikoide und NSAID:

Erhöht das Risiko von Blutungen und Ulzera und sollte vermieden werden.

Antihypertensiva und Diuretika:

Die gleichzeitige Gabe mit NSAID schwächt die antihypertensive Wirkung ab (Volumenretention, Reduktion der Nierendurchblutung), das Risiko eines Nierenversagens steigt.

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Literatur

Dertwinkel u.a. 2002 DERTWINKEL, R. ; WIEBALCK, A. ; LINSTEDT, U. ; STRUMPF, M. ; ZENZ, M.: [Modern pain therapy].
In: Internist (Berl)
43 (2002), Nr. 6, S. 779–86

Harrison 2001 HARRISON, P.: Update on pain management for advanced genitourinary cancer.
In: J Urol
165 (2001), Nr. 6 Pt 1, S. 1849–57; discussion 157–8

Simanski und Neugebauer 2003 SIMANSKI, C. ; NEUGEBAUER, E.: [Postoperative pain therapy].
In: Chirurg
74 (2003), Nr. 3, S. 254–74; quiz 275