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Phosphodiesterase-5-Hemmer: Mechanismus, Nebenwirkungen, Kontraindikationen und Dosierung

Wirkmechanismus der Phosphodiesterase-5-Hemmer

Die Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5) spielt eine entscheidende Rolle beim Abbau von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) im Schwellkörper und damit bei der Beendigung der NO-vermittelten Signaltransduktion der Erektion. Eine Hemmung der PDE5 bewirkt ein Überwiegen der erektilen Signaltransduktion und damit eine Verbesserung der Erektion. Der Wirkmechanismus verlangt somit für eine suffiziente Erektion eine sexuelle Stimulation, eine Restinnervation des Penis und einen funktionierenden Schwellkörper. Alle unten genannten Phosphodiesterase-5-Hemmer hemmen potent und (mehr oder weniger) spezifisch den Typ 5 der Phosphodiesterasen (siehe Tab. Hemmer der PDE-5).

PDE5 ist nicht nur im kavernösen Gewebe des Penis, sondern auch in glatten Muskelzellen in anderen Organen aktiv, insbesondere in den Pulmonalarterien sowie in Prostata und Harnblase. Die Hemmung der PDE5 führt zu einer Vasodilation der pulmonalen Gefäße und relaxiert die glatte Muskulatur in der prostatischen Harnröhre und Trigonum der Harnblase. Die Freisetzung von NO zur Erschlaffung der Muskelzellen spielt bei der Miktion eine wichtige Rolle.

Indikationen für Phosphodiesterasehemmer

• Erektile Dysfunktion: PDE5-Inhibitoren sind Therapieoption der ersten Wahl bei der medikamentösen Therapie der erektilen Dysfunktion .
• Benigne Prostatahyperplasie: der Phosphodiesterase 5-Hemmer Tadalafil ist für die Behandlung der symptomatischen BPH als Alternative oder Ergänzung zu Alpha-Blockern zugelassen. Randomisierte Studien mit Tadalafil (im Vergleich mit Tamsulosin) zeigten, dass BPH-Beschwerden gelindert werden, der Harnstrahl vergleichbar gebessert wird und das Nebenwirkungsprofil günstig ist (Laydner u.a., 2011) (Oelke u.a., 2012).
• Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH): Sildenafil und Tadalafil sind für die Dauertherapie der PAH zugelassen; sie verbessern Belastbarkeit und hämodynamische Parameter. Die Dosierung und das Management unterscheiden sich von der Anwendung bei erektiler Dysfunktion.

Pharmakokinetik der PDE-5-Inhibitoren

Die PDE5-Inhibitoren werden nach oraler Gabe mit unterschiedlicher Bioverfügbarkeit resorbiert. Fettreiche Mahlzeiten verzögern und vermindern die Resorption vor allem bei Sildenafil und Vardenafil. PDE5-Hemmer haben eine hohe Plasmaproteinbindung und werden überwiegend über CYP3A4 (teilweise zusätzlich CYP2C9) hepatisch metabolisiert. Alle Substanzen werden überwiegend biliär und in geringerem Umfang renal als Metabolite ausgeschieden.

Nebenwirkungen der Phosphodiesterase-5-Hemmer

Die unterschiedliche Selektivität der PDE5-Hemmer für einzelne Phosphodiesterase-Isoenzyme (u. a. PDE5, PDE6, PDE11) bestimmt maßgeblich ihr Nebenwirkungsprofil (siehe auch Tab. Hemmer der PDE5). Insgesamt sind die Substanzen gut verträglich; die meisten Nebenwirkungen sind dosisabhängig, mild bis moderat ausgeprägt und selbstlimitierend. Unter Sildenafil und Vardenafil treten häufiger visuelle Symptome auf, unter Tadalafil eher Muskel- und Rückenschmerzen, während Avanafil insgesamt ein etwas günstigeres, vor allem gastrointestinal und okulär meist milder ausgeprägtes Nebenwirkungsprofil zeigt.

Nervensystem:

Sehr häufig Kopfschmerzen. Häufig Schwindel, Gesichtsröte und Wärmegefühl. Gelegentlich Müdigkeit oder Benommenheit. Zwischen den einzelnen Präparaten bestehen hier nur geringe Unterschiede.

Augen:

Häufig Sehstörungen unter Sildenafil und Vardenafil (u.a. Verschwommensehen, gesteigertes Lichtempfinden, vorübergehende Störungen des Farbsehens durch Hemmung der retinalen PDE6). Unter Tadalafil und Avanafil werden solche Sehstörungen insgesamt seltener beobachtet. Gelegentlich Augenschmerzen oder Augenrötung. Sehr selten wurde ein nicht-arteriitischer ischämischer Sehnervinfarkt (NAION) beschrieben; ein kausaler Zusammenhang ist nicht gesichert, bei vorbestehenden ophthalmologischen Risiken ist jedoch Vorsicht geboten.

Kreislauf:

Sehr häufig Flush. Häufig Herzklopfen, Blutdruckabfall mit orthostatischen Beschwerden und Tachykardie. Gelegentlich Palpitationen oder leichte Rhythmusstörungen. Selten sind klinisch bedeutsame Herzrhythmusstörungen, Angina-pectoris-Anfälle, Myokardinfarkte oder plötzlicher Herztod beschrieben worden; angesichts der kardiovaskulären Risikokonstellation der betroffenen Patienten ist ein sicherer kausaler Zusammenhang mit der Einnahme von PDE5-Hemmern jedoch nur schwer zu beurteilen. Zwischen den verfügbaren Präparaten bestehen hinsichtlich der Häufigkeit schwerer kardiovaskulärer Ereignisse keine gesicherten relevanten Unterschiede.

Weitere Nebenwirkungen der Phosphodiesterase-5-Hemmer:

Häufig verstopfte Nase, Gesichtsröte, Sodbrennen oder Dyspepsie und Übelkeit bei allen PDE-5-Inhibitoren. Häufig Muskelschmerzen und Rückenschmerzen unter Tadalafil (vermutlich durch Hemmung von PDE11); unter Sildenafil, Vardenafil und Avanafil werden solche Beschwerden seltener berichtet. Gelegentlich Hautrötungen oder Exantheme. Selten prolongierte und schmerzhafte Erektionen; sehr selten Priapismus, der eine dringliche urologische Behandlung erfordert. Sehr selten schwere allergische Hautreaktionen (z.B. Stevens-Johnson-Syndrom) oder andere schwere Überempfindlichkeitsreaktionen.

Wechselwirkungen der Phosphodiesterasenhemmer

Nitrate:

Phosphodiesterasehemmer verstärken erheblich die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten. Die gleichzeitige Gabe von Nitraten und Phosphodiesterase-5-Hemmer ist kontraindiziert.

Riociguat:

Wird zur Therapie des pulmonalen arteriellen Hypertonie eingesetzt, die gleichzeitige Gabe mit PDE-5-Inhibitoren ist kontraindiziert.

Partydroge Poppers wie Amylnitrit:

Keine gleichzeitige Anwendung mit PDE-5-Inhibitoren, es droht eine überschießende blutdrucksenkende Wirkung bis hin zur Synkope.

Hemmer der Cytochrom CYP3A4:

Makrolide (Clarithromycin), Antimykotika (Ketoconazol und Itraconazol), HIV-Medikamente (Ritonavir, Saquinavir) und Grapefruitsaft erhöhen die Plasmaspiegel von PDE-5-Hemmern teilweise um ein Vielfaches. Avanafil ist bei gleichzeitiger Gabe starker CYP3A4-Hemmer kontraindiziert, bei anderen Präparaten deutliche Dosisreduktion und keine tägliche Einnahme.

Alphablocker:

Vermehrte orthostatische Dysregulation bei gleichzeitiger Gabe von Alphablockern und PDE5-Inhibitoren. Am besten untersucht und klinisch gut verträglich ist die Kombination von Tadalafil und Alphablockern.

Kontraindikationen der Phosphodiesterasehemmer

Medikamente:

Keine gleichzeitige Therapie mit Nitraten oder potenten Medikamenten, die den NO–cGMP-Signalweg verstärken. Vorsicht bei Hemmern der Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP3A4 und CYP2C9 (siehe Wechselwirkungen).

Herz:

Schwere Herzinsuffizienz (NYHA III–IV), instabile koronare Herzerkrankung, kürzlich erlittener Myokardinfarkt (innerhalb der letzten 6 Monate). Unkontrollierte Hypotonie oder Hypertonie. Vorsicht bei Aortenstenose und hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie.

ZNS:

Kürzlich erlittener Schlaganfall (innerhalb der letzten 6 Monaten).

Leber:

Schwere Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Stadium C).

Niere:

Dosisreduktion auf 25–50% der Maximaldosis und Verlängerung des Einnahmeintervalls bei einer Niereninsuffizienz mit GFR unter 30 ml/min.

Auge:

Nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie und die Retinitis pigmentosa sind Kontraindikationen für alle PDE-5-Inhibitoren.

Weitere Kontraindikationen der Phosphodiesterasehemmer:

Für die Behandlung der erektilen Dysfunktion sind PDE-5-Hemmer bei Frauen und Kindern nicht zugelassen. Vorsicht bei Patienten mit einer Multisystematrophie (Cave Hypotension). Vorsicht bei Prädisposition für einen Priapismus wie Sichelzellanämie, Leukämien oder Plasmozytom.

Sildenafil

Pharmakokinetik von Sildenafil

Schnelle Resorption von Sildenafil nach oraler Gabe mit einer Bioverfügbarkeit von etwa 40%. Maximale Wirkkonzentrationen nach 30–120 min bei Einnahme von Sildenafil mit leerem Magen. Die Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit verzögert die maximale Wirkkonzentration von Sildenafil um 1 h und verringert sie um rund 30 %. Wirkdauer 4–5 Stunden. Hepatische Metabolisierung von Sildenafil durch die Cytochrom P450 (CYP3A4 und 2C9). Halbwertszeit 3–5 h. Ausscheidung der Metabolite zu 80 % über die Fäzes und der Rest über den Urin.

Dosierung bei Bedarf von Sildenafil

• Bedarfsmedikation: Bei gesunden Männern wird als Startdosis 50 mg Sildenafil empfohlen, je nach Wirkung und Nebenwirkung dann gegebenenfalls Anpassung auf 25 mg oder 100 mg Sildenafil. Die Einnahme erfolgt bei Bedarf etwa 30–60 min vor dem Geschlechtsverkehr; die maximale Einnahmehäufigkeit beträgt einmal täglich. Dosisreduktion bei Leberinsuffizienz, schwerer Niereninsuffizienz, kardialen Risikofaktoren, bei älteren Männern oder bei einer Medikation mit Antihypertensiva oder Cytochrom-P450-Hemmern (s. o.): Beginn mit einer Startdosis von 25 mg Sildenafil.
• Dauermedikation: Eine echte dauerhafte tägliche Einnahme von Sildenafil (z.B. 50 mg täglich) zur Therapie der erektilen Dysfunktion ist Off-Label und sollte nur in begründeten Einzelfällen und zeitlich begrenzt erfolgen (z. B. im Rahmen der Schwellkörperrehabilitation).

Tadalafil

Pharmakokinetik von Tadalafil:

Gute Resorption von Tadalafil nach oraler Gabe mit einer hohen Bioverfügbarkeit von etwa 80%. Maximale Wirkkonzentrationen von Tadalafil werden nach etwa 2 h erreicht, die Einnahme mit einer Mahlzeit hat wenig Einfluss. Wirkdauer bis zu 36 Stunden. Hepatische Metabolisierung von Tadalafil vor allem durch CYP3A4. Halbwertszeit rund 17–18 h. Ausscheidung der Metaboliten zu 60 % über die Fäzes und zu einem geringeren Anteil über den Urin.

Dosierung von Tadalafil:

• Dosierung als Bedarfsmedikation: Startdosis 10 mg Tadalafil, je nach Wirkung und Nebenwirkung dann ggf. Änderung auf 20 mg Tadalafil. Keine Dosissteigerung von Tadalafil bei Männern mit Leberinsuffizienz, schwerer Niereninsuffizienz, kardialen Risikofaktoren, bei älteren Männern oder bei einer Medikation mit Antihypertensiva oder Cytochrom p450–Hemmern (s. o.).
• Dosierung als Dauermedikation bei erektiler Dysfunktion: 2,5–5 mg einmal täglich, unabhängig vom Zeitpunkt der sexuellen Aktivität.
• Dosierung als Dauermedikation bei LUTS/BPH: 5 mg einmal täglich.

Vardenafil

Pharmakokinetik von Vardenafil:

Resorption von Vardenafil nach oraler Gabe mit einer Bioverfügbarkeit von 15%, die Einnahme mit einer Mahlzeit verzögert die maximale Wirkkonzentration von Vardenafil um 1 h und verringert die maximale Wirkkonzentration um 20 %. Die maximale Wirkkonzentrationen von Vardenafil wird nach 30–120 min erreicht. Wirkdauer 4–5 Stunden. Hepatische Metabolisierung von Vardenafil vor allem durch CYP3A4. Halbwertszeit 4–5 h. Ausscheidung der Metabolite zu 90 % über die Fäzes.

Dosierung von Vardenafil:

Startdosis 10 mg Vardenafil, je nach Wirkung und Nebenwirkung dann ggf. Änderung auf 5 oder 20 mg Vardenafil. Die Einnahme erfolgt maximal einmal täglich. Bei Männern mit Leberinsuffizienz, schwerer Niereninsuffizienz, kardialen Risikofaktoren, bei älteren Männern oder bei einer Medikation mit Antihypertensiva oder Cytochrom p450–Hemmern (s. o.) sollte die Startdosis 5 mg Vardenafil betragen.

Avanafil

Pharmakokinetik von Avanafil:

Sehr schnelle Resorption nach oraler Gabe; die absolute Bioverfügbarkeit von Avanafil ist nicht genau bekannt, es wird jedoch eine gute orale Resorption mit relevantem First-Pass-Metabolismus angenommen. Die maximale Wirkkonzentration wird nach 30–45 min erreicht, die Wirkung beginnt oft schon nach 15 min. Die Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit verzögert die maximale Wirkkonzentration um etwa 1,25 h und verringert die maximale Wirkkonzentration um etwa 30–40%. Abbau von Avanafil durch CYP3A4. Die Halbwertszeit ist sehr variabel zwischen 6–17 Stunden. Wirkdauer meist 6–12 Stunden. Ausscheidung der Metaboliten zu rund 60% über den Stuhl und zu 20% über die Nieren.

Dosierung von Avanafil:

Startdosis 100 mg Avanafil, je nach Wirkung und Nebenwirkung dann gegebenenfalls Anpassung auf 50 oder 200 mg Avanafil. Die Einnahme erfolgt bei Bedarf etwa 15–30 min vor dem Geschlechtsverkehr; die maximale Einnahmehäufigkeit beträgt einmal täglich. Bei älteren Patienten oder bei gleichzeitiger Einnahme moderater CYP3A4-Hemmer ist eine Startdosis von 50 mg zu erwägen; bei starken CYP3A4-Hemmern ist Avanafil kontraindiziert.

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Literatur

Hatzimouratidis und Hatzichristou 2007 HATZIMOURATIDIS, Konstantinos ; HATZICHRISTOU, Dimitrios: Phosphodiesterase type 5 inhibitors: the day after.
In: Eur Urol
51 (2007), Jan, Nr. 1, S. 75–88; discussion 89

R. A. Kloner et al., “Interaction between the phosphodiesterase 5 inhibitor, tadalafil and 2 alpha-blockers, doxazosin and tamsulosin in healthy normotensive men,” J Urol, vol. 172, no. 5 Pt 1, pp. 1935–40, 2004.

Laydner, H. K.; Oliveira, P.; Oliveira, C. R. A.; Makarawo, T. P.; Andrade, W. S.; Tannus, M. & Araújo, J. L. R. Phosphodiesterase 5 inhibitors for lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: a systematic review.
BJU Int, 2011, 107, 1104-1109.

F. Montorsi et al., “Effect of nightly versus on-demand vardenafil on recovery of erectile function in men following bilateral nerve-sparing radical prostatectomy.,” Eur Urol, vol. 54, no. 4, pp. 924–931, 2008.

Oelke, M.; Giuliano, F.; Mirone, V.; Xu, L.; Cox, D. & Viktrup, L. Monotherapy with tadalafil or tamsulosin similarly improved lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia in an international, randomised, parallel, placebo-controlled clinical trial.
Eur Urol, 2012, 61, 917-925.

  English Version: Adverse effects and contraindications of PDE5 inhibitors

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