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Minimales, partielles und komplettes Androgeninsensitivitätssyndrom (testikuläre Feminisierung)

Definition und Klinik des Androgeninsensitivitätssyndroms

Die Androgenresistenz führt bei Männern (46,XY) aufgrund eines Androgenrezeptordefekts trotz Produktion der Androgene je nach Ausmaß der Androgenrezeptorfunktion zu Infertilität und zu einem unterschiedlich ausgeprägten männlichen oder weiblichen Phänotyp [Tab. klinische Einteilung der Androgenresistenz] (Galani u.a., 2008).

Epidemiologie

Die Prävalenz des kompletten Androgeninsensitivitätssyndroms beträgt 2–5/100000, die Prävalenz des partiellen und minimalen Androgeninsensitivitätssyndroms wird ähnlich hoch eingeschätzt.

Minimales Androgeninsensitivitätssyndrom:

Patienten mit minimaler Androgenresistenz sind phänotypisch männlich, lediglich eine Gynäkomastie oder reduzierte männliche Behaarung sind möglich. Das häufigste Beschwerdebild ist der unerfüllte Kinderwunsch. Englisch: mild androgen insensitivity syndrome (MAIS).

Partielles Androgeninsensitivitätssyndrom:

Patienten mit partieller Androgenresistenz sind phänotypisch männlich, indifferent oder weiblich; je nach Ausmaß der Androgenrezeptordysfunktion entstehen Kryptorchismus, Mikropenis, penoskrotale Hypospadie, urogentialer Sinus, Vagina, fehlende männliche Behaarung, Gynäkomastie und Azoospermie [Tab. klinische Einteilung der Androgenresistenz]. Synonyme: Reifenstein-Syndrom, Gilbert-Dreyfus-Syndrom, engl. partial androgen insensitivity syndrome (PAIS).

Komplettes Androgeninsensitivitätssyndrom:

Patienten mit kompletter Androgenresistenz sind phänotypisch weiblich und werden fast immer als Mädchen aufgezogen. Eine pränatale Diagnose ist möglich, wenn eine Amniozentese ein 46,XY Karyogramm zeigt, trotz weiblichen Phänotyps in der sonographischen Feindiagnostik. 1–2% der Mädchen mit einer Leistenhernie haben ein komplettes Androgeninsensitivitätssyndrom, eine vaginale Untersuchung (Zervix?) ist sinnvoll. In der Pubertät entwickeln sich sekundäre weibliche Geschlechtsmerkmale, die Menstruation und Schambehaarung bleibt aus. Die Untersuchung zeigt normale weibliche äußere Genitale. Die Vagina ist kurz und endet blind, der Uterus und Ovarien fehlen. Die Hoden sind inguinal oder labial lokalisiert. Die pubische und axilläre Schambehaarung ist vermindert, manchmal ist eine milde Virilisierung (Klitorisvergrößerung, Behaarung) vorhanden.

Synonyme: testikuläre Feminisierung, Goldberg-Maxwell-Morris-Syndrom, engl. complete androgen insensitivity syndrome (CAIS).

Ätiologie der Androgenresistenz

Verschiedene Mutationen des Androgenrezeptors auf dem X-Chromosom führen zur reduzierten Androgenwirkung (partielle Androgenresistenz) oder zur fehlenden Androgenwirkung (komplette Androgenresistenz oder testikuläre Feminisierung), die molekulare Diagnostik kann jedoch den Phänotyp nach der Pubertät nicht vorhersagen. Viele verschiedene Arten von Mutationen mit unterschiedlichen Auswirkungen wurden publiziert. Manche Mutationen hemmen die Bindung des Androgens an den Rezeptor, manche hemmen die Bindung des Androgenrezeptorkomplexes an die DNA. Nur wenn der komplette Verlust des Androgenrezeptorgens vorliegt, ist ein komplettes Androgeninsensitivitätssyndrom sicher.

Diagnostik der Androgenresistenz

• Lokalisation der Gonaden: klinische Untersuchung und Sonographie.
• Labor: vor der Pubertät oft normales Testosteron und normale Gonadotropine. Steigende Testosteronkonzentration nach hCG-Stimulation. Nach der Pubertät: normales oder erhöhtes Testosteron, erhöhtes LH.
• Genetische Untersuchung: Karyogramm (46,XY). DNA-Analyse der Androgenrezeptorregion. Das Androgeninsensitivitätssyndrom wird X-chromosomal rezessiv vererbt.

Therapie des Androgeninsensitivitätssyndroms

Therapie des minimalen Androgeninsensitivitätssyndroms:

Die Testosteronsubstitution auf supranormale Werte kann die Virilisierung oder die Fertilität (Spermiogramm) verbessern. Die operative Korrektur der Gynäkomastie ist häufig notwendig.

Therapie des partiellen Androgeninsensitivitätssyndroms:

Eine frühe Prognose und damit auch Festlegung der Geschlechterrolle ist nicht möglich und wird auch nicht empfohlen. Das Tumorrisiko der unreifen intraabdominellen Gonaden wird höher als bei der CAIS eingeschätzt (siehe unten), eine bilaterale Orchiektomie sollte jedoch nur einwilligungsfähigen Patienten angeboten werden. Engmaschige Kontrollen sind jedoch notwendig, dazu sollten die Gonaden sonographisch sichtbar sein. Ab der Pubertät können die Patienten sich für ihre Geschlechterrolle entscheiden und ggf. entsprechende angleichende Operationen, die prophylaktive Gonadenentfernung und Hormontherapie annehmen.

Therapie des kompletten Androgeninsensitivitätssyndroms:

Die Festlegung der weiblichen Geschlechterrolle ist zu unterstützen, mit Hilfe von Psychologen sollte die Diagnose dem heranwachsenden Kind/Jugendlichen nahegebracht werden. Die Östrogenproduktion der Hoden reicht für eine suffiziente Pubertät. Das Keimzelltumorrisiko beträgt 4% mit 25 Jahren und etwa 33% mit 50 Jahren, die bilaterale Orchiektomie ist eine Option bei einwilligungsfähigen Patienten. Anschließend ist eine Hormonsubstitution mit Östrogenen notwendig. Im Falle einer hypoplastischen Vagina kann nach der Pubertät die Selbstdilatation der Vagina durchgeführt werden, in therapierefraktären Fällen die plastische Vergrößerung (Neovaginoplastie mit Ileum, Kolon oder Hautlappen).

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Literatur

Galani, A.; Kitsiou-Tzeli, S.; Sofokleous, C.; Kanavakis, E. & Kalpini-Mavrou, A. Androgen insensitivity syndrome: clinical features and molecular defects.
Hormones (Athens), 2008, 7, 217-229

Quigley, C. A.; Bellis, A. D.; Marschke, K. B.; el-Awady, M. K.; Wilson, E. M. & French, F. S. Androgen receptor defects: historical, clinical, and molecular perspectives.
Endocr Rev, 1995, 16, 271-321

C. Radmayr, G. Bogaert, H. S. Dogan, and Tekg&uuml, “EAU Guidelines: Paediatric Urology,” 2022. [Online]. Available: https://uroweb.org/guidelines/paediatric-urology/.

  English Version: androgen insensitivity syndrome (AIS)