Dr. med. Dirk Manski

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Minimales, partielles und komplettes Androgeninsensitivitätssyndrom (testikuläre Feminisierung)

Definition und Klinik des Androgeninsensitivitätssyndroms

Die Androgenresistenz führt bei Männern (46,XY) aufgrund eines Androgenrezeptordefekts trotz Produktion der Androgene je nach Ausmaß der Androgenrezeptorfunktion zu Infertilität und zu einem unterschiedlich ausgeprägten männlichen oder weiblichen Phänotyp [Tab. klinische Einteilung der Androgenresistenz] (Galani u.a., 2008).

Epidemiologie

Minimales Androgeninsensitivitätssyndrom:

Patienten mit minimaler Androgenresistenz sind phänotypisch männlich, lediglich eine Gynäkomastie oder reduzierte männliche Behaarung sind möglich. Das häufigste Beschwerdebild ist der unerfüllte Kinderwunsch. Englisch: mild androgen insensitivity syndrome (MAIS).

Partielles Androgeninsensitivitätssyndrom:

Patienten mit partieller Androgenresistenz sind phänotypisch männlich, indifferent oder weiblich; je nach Ausmaß der Androgenrezeptordysfunktion entstehen Kryptorchismus, Mikropenis, penoskrotale Hypospadie, urogentialer Sinus, Vagina, fehlende männliche Behaarung, Gynäkomastie und Azoospermie [Tab. klinische Einteilung der Androgenresistenz]. Synonyme: Reifenstein-Syndrom, Gilbert-Dreyfus-Syndrom, engl. partial androgen insensitivity syndrome (PAIS).

Komplettes Androgeninsensitivitätssyndrom:

Patienten mit kompletter Androgenresistenz sind phänotypisch weiblich und werden fast immer als Mädchen aufgezogen. Eine pränatale Diagnose ist möglich, wenn eine Amniozentese ein 46,XY Karyogramm zeigt, trotz weiblichen Phänotyps in der sonographischen Feindiagnostik. 1–2% der Mädchen mit einer Leistenhernie haben ein komplettes Androgeninsensitivitätssyndrom, eine vaginale Untersuchung (Zervix?) ist sinnvoll. In der Pubertät entwickeln sich sekundäre weibliche Geschlechtsmerkmale, die Menstruation und Schambehaarung bleibt aus. Die Untersuchung zeigt normale weibliche äußere Genitale. Die Vagina ist kurz und endet blind, der Uterus und Ovarien fehlen. Die Hoden sind inguinal oder labial lokalisiert. Die pubische und axilläre Schambehaarung ist vermindert, manchmal ist eine milde Virilisierung (Klitorisvergrößerung, Behaarung) vorhanden.

Synonyme: testikuläre Feminisierung, Goldberg-Maxwell-Morris-Syndrom, engl. complete androgen insensitivity syndrome (CAIS).

Tab. Einteilung des Androgeninsensitivitätssyndrom (AIS) nach Quigley, 2005: Engl. Abkürzungen: MAIS: mild androgen insensitivity syndrome. PAIS: partial androgen insensitivity syndrome. CAIS: complete androgen insensitivity syndrome.
Grad nach Quigley Äußeres Genital und klinische Eigenschaften
1 (MAIS) Normaler männlicher Phänotyp, ggf. Gynäkomastie oder reduzierte männliche Behaarung.
2 (PAIS) Männlicher Phänotyp: kleiner Penis, penoskrotale Hypospadie.
3 (PAIS) Vorwiegend männlicher Phänotyp: Mikropenis, perineale Hypospadie, Kryptorchismus, ggf. bifides Skrotum.
4 (PAIS) Nicht eindeutiges äußeres Genital: sehr große Klitoris, urogenitaler Sinus mit perinealer Mündung und Labioskrotalfalten.
5 (PAIS) Vorwiegend weiblicher Phänotyp: große Klitoris, separate Öffnungen der Harnröhre und Vagina, geringe hintere Verschmelzung der großen Schamlippen.
6 (PAIS) Weiblicher Phänotyp: androgenabhängige Scham- und Achselbehaarung zum Zeitpunkt der Pubertät. Inguinal oder labial lokalisierte Hoden. Leistenhernie in 50%.
7 (CAIS) Normaler weiblicher Phänotyp: ausbleibende Scham- und Achselbehaarung zum Zeitpunkt der Pubertät. Inguinal oder labial lokalisierte Hoden. Leistenhernie in 50%.

Ätiologie der Androgenresistenz

Verschiedene Mutationen des Androgenrezeptors auf dem X-Chromosom führen zur reduzierten Androgenwirkung (partielle Androgenresistenz) oder zur fehlenden Androgenwirkung (komplette Androgenresistenz oder testikuläre Feminisierung), die molekulare Diagnostik kann jedoch den Phänotyp nach der Pubertät nicht vorhersagen. Viele verschiedene Arten von Mutationen mit unterschiedlichen Auswirkungen wurden publiziert. Manche Mutationen hemmen die Bindung des Androgens an den Rezeptor, manche hemmen die Bindung des Androgenrezeptorkomplexes an die DNA. Nur wenn der komplette Verlust des Androgenrezeptorgens vorliegt, ist ein komplettes Androgeninsensitivitätssyndrom sicher.

Diagnostik der Androgenresistenz

Klinische Untersuchung und Sonographie zur Lokalisation der Gonaden. Vor der Pubertät: normales Testosteron, normale Gonadotropine. Steigende Testosteronkonzentration nach hCG-Stimulation. Nach der Pubertät: normales oder erhöhtes Testosteron, erhöhtes LH. Karyogramm (46,XY). DNA-Analyse der Androgenrezeptorregion.

Therapie des Androgeninsensitivitätssyndroms

Therapie des minimalen Androgeninsensitivitätssyndroms:

Eine kausale Therapie ist nicht möglich. Die Testosteronsubstitution auf supranormale Werte kann Beschwerden lindern oder das Spermiogramm verbessern, engmaschige Kontrollen von Brust und Prostata auf Tumorwachstum sind notwendig.

Therapie des partiellen Androgeninsensitivitätssyndroms:

Je nach Ausprägung des äußeren Geschlechts wird die Geschlechterrolle festgelegt, die Entscheidung sollte bereits früh im Kindesalter multidisziplinär in spezialisierten Zentren stattfinden. Die Mehrheit der Patienten wird der männlichen Geschlechterrolle zugeordnet. Im Zweifel kann ein Therapieversuch mit Testosteron im Kleinkindesalter die Virilisierung in der Pubertät einschätzen. Die Festlegung auf eine männliche Geschlechterrolle beinhaltet meist eine frühzeitige chirurgische Korrektur von Hypospadie und Kryptorchismus.

Nach Zuweisung einer weiblichen Geschlechterrolle sind Zeitpunkt und Umfang einer feminisierenden Genitoplastie umstritten, sie werden i.d.R. nach der Pubertät empfohlen. Manche Autoren empfehlen eine frühzeitige bilaterale Orchiektomie, um eine weitere Virilisierung in der Pubertät zu vermeiden.

Therapie des kompletten Androgeninsensitivitätssyndroms:

Bei der testikulären Feminisierung (komplette Androgenresistenz) ist die Festlegung auf die weibliche Geschlechterrolle zu unterstützen, mit Hilfe von Psychologen sollte die Diagnose dem heranwachsenden Kind/Jugendlichen nahegebracht werden. Die Östrogenproduktion der Hoden reicht für eine suffiziente Pubertät. Aufgrund des stetig zunehmenden Keimzelltumorrisikos (4% mit 25 Jahren, 33% mit 50 Jahren) in den Hoden wird die bilaterale Orchiektomie nach der Pubertät empfohlen, anschließend ist eine Hormonsubstitution mit Östrogenen notwendig. Bei Orchiektomie im Kindesalter muss die Pubertät mit der Hormonsubstitution induziert werden. Die hypoplastische Vagina kann durch Selbstdilatation der Vagina oder durch plastische Vergrößerung (Neovaginoplastie mit Ileum, Kolon oder Hautlappen) nach der Pubertät therapiert werden.







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Literatur

Galani, A.; Kitsiou-Tzeli, S.; Sofokleous, C.; Kanavakis, E. & Kalpini-Mavrou, A.
Androgen insensitivity syndrome: clinical features and molecular defects.
Hormones (Athens), 2008, 7, 217-229


Quigley, C. A.; Bellis, A. D.; Marschke, K. B.; el-Awady, M. K.; Wilson, E. M. & French, F. S.
Androgen receptor defects: historical, clinical, and molecular perspectives.
Endocr Rev, 1995, 16, 271-321










  English Version: androgen insensitivity syndrome (AIS)