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Nierenzellkarzinom (1/4): Ursachen und Pathologie
- Nierenzellkarzinom (1/4): Ursachen und Pathologie
- Nierenzellkarzinom (2/4): Klinik und Diagnose
- Nierenzellkarzinom (3/4): operative Therapie
- Nierenzellkarzinom (4/4): Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms
Zusammenfassende Literatur Nierenzellkarzinom: (Ljungberg et al., 2010).
Definition des Nierenzellkarzinoms
Das Nierenzellkarzinom ist mit 90% der häufigste bösartige Tumor der Niere und geht vom Epithel verschiedener Nephronabschnitte aus. Synonyme: Nierenkrebs, Nierenkarzinom.
Epidemiologie des Nierenzellkarzinoms
Krebsstatistik:
- 3 % aller Tumorerkrankungen
- Dritthäufigste maligne urologische Tumorerkrankung, Position 10 in der Krebsstatistik der EU 2008.
- Die Häufigkeit des Nierenzellkarzinoms war in den letzten Dekaden steigend und stabilisiert sich nun europaweit.
Mortalität des Nierenzellkarzinoms:
Aktuell sinkende Mortalität in Deutschland mit 8/100000 für Männer und 3/100000 für Frauen (Ljungberg u.a., 2011) .
Inzidenz des Nierenzellkarzinoms:
Inzidenz 2008 in Deutschland: 22/100000 für Männer und 10/100000 für Frauen (Ljungberg u.a., 2011) .
Erkrankungsgipfel:
steigende Inzidenz mit dem Lebensalter (Gipfel bei 70–75 LJ). Das Nierenzellkarzinom kann aber auch bei Kindern vorkommen.
Ätiologie und Pathogenese des Nierenzellkarzinoms
Tumorentstehung
Ursprung:
des klarzelligen Nierenzellkarzinoms ist der proximale Tubulus, andere histologische Typen entstehen von distaleren Nephronabschnitten.
Karzinogene Substanzen:
Rauchen (RR 1,4–2,3 dosisabhängig), Kautabak, Cadmium, Blei, petrochemische Substanzen, Thorotrast, Teer und Holzschutzmittel.
Epidemiologische Risikofaktoren für ein Nierenzellkarzinom:
terminale Niereninsuffizenz (RR 3–6), Adipositas (RR 2,7), arterieller Hypertonus, niedriger sozialer Status, urbane Herkunft, Rauchen (RR 1,4–2,3), erhöhter Konsum von Fetten und Proteinen mit der Nahrung. Alkoholkonsum oder viel Sport sind protektiv.
Molekularbiologie:
bei der Mehrzahl der sporadischen Nierenzellkarzinome sind Mutationen des VHL-Gens nachweisbar (s. u.).
Familiäres Nierenzellkarzinom
Das Risiko für ein Nierenzellkarzinom für erstgradige Verwandte von betroffenen Patienten ist etwa verdoppelt, dies spricht für eine hereditäre Komponente. Mehrere Genvariationen für eine erhöhtes Risiko (mit niedriger Penetranz) sind bekannt, z.B. Variationen des HIF 2 alpha (hypoxia-inducible factor). Eine familiäre Häufung ist insgesamt selten (2–3%). Unten genannte seltene genetische Syndrome folgen meist einer autosomal-dominanten Vererbung (Verine u.a., 2010).
von Hippel-Lindau-Krankheit und Nierenzellkarzinom:
Autosomal dominante Vererbung mit hohem Risiko für ein klarzelliges Nierenzellkarzinom, ausführliche Darstellung siehe Von-Hippel-Lindau-Syndrom . VHL-Genmutation auf Chromosom 3, je nach Typ der Mutation entstehen unterschiedliche Manifestationen in unten aufgeführten Organen mit 100 % Penetranz. Das VHL-Protein ist ein Tumorsuppressorprotein. Die Tumoren entstehen gemäß der Knudson-Theorie der zwei Treffer: ein erkranktes Gen wird vererbt, die zweite Veränderung entsteht durch eine spontane Mutation. Tumoren entstehen nur, wenn beide VHL-Gene mutiert sind. Die Wahrscheinlichkeit für ein Auftreten des Nierenzellkarzinoms (klarzellig) bei Hippel-Lindau Patienten beträgt 25–70 %. Die Tumoren treten bei diesen Patienten früher, multifokal und kombiniert mit Veränderungen in anderen Organen auf (ZNS, Retina, Nebennieren, zystische Veränderungen in den parenchymatösen Organen).
Hereditäres papilläres Nierenzellkarzinom (HPRCC):
Das hereditäre papilläre Nierenzellkarzinom (HPRCC) wird autosomal dominant vererbt und führt zu papillären Nierenzellkarzinomen (basophil papilläre Histologie, Typ 1). Molekulare Veränderungen mit Aktivierung des
Tuberöse Hirnsklerose:
verstärktes Risiko eines Nierenzellkarzinoms [siehe Abschnitt Tuberöse Hirnsklerose].
Birt-Hogg-Dube-Syndrom:
Fibrofollikulome der Haut, renale Tumoren (chromophobes Nierenzellkarzinom, Onkozytome, seltener klarzelliges Nierenzellkarzinom) und pulmonale Zysten mit Gefahr des Spontanpneumothorax.
Hereditäre Leiomyomatose und Nierenzellkarzinom-Syndrom:
Das 2001 beschriebene Syndrom mit cutanen und uterinen Leiomyomen führt zu besonders aggressiven Nierenzellkarzinomen, in der Histologie entweder Typ 2 papilläres Nierenzellkarzinom oder Sammelrohrkarzinom. Das HLRCC-Syndrom (engl. für hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer) entsteht durch Mutationen des Fumarathydratase-Gens und wird autosomal dominant vererbt (Badeloe u.a., 2009). Die genaue Verbindung zwischen dem Enzym des Citratzyklus' und dem Nierenzellkarzinom ist noch unklar. Anders als bei o.g. familiären Syndromen sollten Nierentumoren bei dem HLRCC-Syndrom sofort operativ therapiert werden, da sie frühzeitig metastasieren.
Tumorbiologie des Nierenzellkarzinoms
Immunbiologie:
das Nierenzellkarzinom induziert eine immunologische Reaktion des Patienten:
Tumorantigene:
z. B. PRAME, RAGE-1, gp75, und MN-9 (carbonic anhydrase-9).Tumorspezifische Immunzellen:
aus dem Nierenzellkarzinom können Tumor-infiltrierende Immunzellen gewonnen werden, insbesondere T-Helferzellen, dendritische Zellen (antigen-präsentierende Zellen) und zytotoxische T-Zellen mit Spezifität für Tumorzellen.
Spontane Heilung:
das Immunsystem wird für die spontane Regression des Nierenzellkarzinoms verantwortlich gemacht, sie betrifft vor allem die Regression von pulmonalen Metastasen nach zytoreduktiver Tumornephrektomie (in 1–7 % der Fälle). Die Remission kann über einen langen Zeitraum stabil sein.
Immuntoleranz:
eine Vielzahl von Mechanismen für die Immuntoleranz des Nierenzellkarzinoms wurden publiziert, sie verursachen das moderate Ansprechen der Immuntherapie in nur 15–20 %.
Resistenz gegenüber der Chemotherapie:
die Expression von multidrug resistance protein-1 (MDR-1) wird für die fehlende Sensitivität gegenüber der Chemotherapie verantwortlich gemacht. MDR-1 (P-Glykoprotein) ist ein transmembranäres Protein, welches hydrophobe Substanzen aus der Zelle schleust.
Tumorvaskularisation:
die reiche Neovaskularisierung des Nierenzellkarzinoms wird ausgelöst durch die Überexpression von VEGF.
Regulation der Proliferation:
erhöhte Expression von TGF-α, EGF-Rezeptoren, Hochregulation der Ras-Raf-MAPK-Signaltransduktion und erhöhte Expression von MET Proto-Onkogen (Rezeptortyrosinkinase für den Hepatozytenwachstumsfaktor).
Regulation der Zelladhäsion:
veränderte intrazelluläre Verarbeitung von Fibronectin, erhöhte Expression von Proteasen wie Plasmin und der Matrix Metalloproteinasen, verminderte Expression von E-Cadherin und Cadherin-6.
Pathologie des Nierenzellkarzinoms
Tumorstadien des Nierenzellkarzinoms nach TNM [UICC 2010]
T1:
Tumor begrenzt auf die Niere, kleiner als 7 cm- T1a: Tumor kleiner als 4 cm
- T1b: Tumor 4 cm bis 7 cm groß
T2:
Tumor begrenzt auf die Niere, größer als 7 cm.- T2a: Tumor 7 cm bis 10 cm groß.
- T2b: Tumor über 10 cm groß
T3:
Tumor infiltriert das perirenale Fettgewebe oder breitet sich in größeren Venen aus, noch begrenzt innerhalb der Gerota-Faszie.
- T3a: Tumorausdehnung in die Nierenvene, deren segmentalen Äste oder Infiltration von perirenalem Fettgewebe
- T3b: Tumorausdehnung in Vena cava unterhalb des Zwerchfells
- T3c: Tumorausdehnung in Vena cava oberhalb des Zwerchfells oder Befall der Venenwand
T4:
Infiltration durch die Gerota-FaszieN:
Lymphknotenbefall- N0: keine Lymphknotenmetastasen
- N1: Metastase in einem Lymphknoten
- N2: Metastasen in mehreren Lymphknoten
M:
Fernmetastasen- M0: keine Fernmetastasen
- M1: Fernmetastasen
G:
Grading- G1: gut differenziert
- G2: mäßig differenziert
- G3: schlecht differenziert
- G4: undifferenziert
Tumorstadien des Nierenzellkarzinoms nach Robson [1963]
- Stadium I: begrenzt auf die Niere
- Stadium II: begrenzt innerhalb der Gerota-Faszie
- Stadium III: Invasion von großen Venen, regionale Lymphknotenmetastasen
- Stadium IV: Infiltration von Nachbarorganen, Fernmetastasen
Makroskopische Pathologie des Nierenzellkarzinoms
Das klassische Nierenzellkarzinom hat eine gelb-braune Schnittfläche, inhomogen durch Einblutungen und Nekrosen [Abb. 2.19]. Makroskopisch ist es relativ gut vom Nierengewebe abgetrennt, nur bei sarkomatoiden Tumoren kommt es zu einem infiltrativen Wachstum. Es besteht aber die Neigung zur Ausbildung von Tumorsatelliten. Weitere Formen beinhalten ein zystisches Wachstumsmuster. Verkalkungen findet man in 10–20 %. Eine Invasion der Nierenvene entsteht in 10 %, durch kontinuierliches Wachstum entsteht ein Tumorzapfen, der bis in den rechten Vorhof reichen kann.
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Abbildung 2.19: Operationspräparat eines konventionellen Nierenzellkarzinoms: typisch ist die gelb-braune Schnittfläche, der Tumor ist relativ gut vom Nierengewebe abgetrennt. Abbildung von Dr. Edwin P. Ewing, Jr. Public Health Image Library, Center for Disease Control and Prevention, USA, www.cdc.gov. |
Mikroskopische Pathologie des Nierenzellkarzinoms
Histologische Einteilung des Nierenzellkarzinoms nach WHO 2004:
Die aktuelle Klassifikation des Nierenzellkarzinoms berücksichtigt morphologische, genetische und prognostische Unterschiede (Eble u.a., 2004). Da die Subtypen teilweise eine unterschiedliche molekularbiologische Karzinogenese besitzen, sind Unterschiede im therapeutischen Ansprechen auf Inhibitoren der Signaltransduktion ebenfalls zu erwarten (Algaba u.a., 2011).
Klarzelliges Nierenzellkarzinom (70–80 %):
Das klarzellige Nierenzellkarzinom besitzt makroskopisch eine gelb-braune Schnittfläche, durch reichhaltiges Glykogen und Fette im Zytoplasma erhalten die Zellen ein klares Aussehen in konventionellen Färbemethoden [Abb. 2.20]. Es gibt aber auch granularzellartige (eosinophile), sarkomatoide (1–5 %) und gemischte Differenzierungsmuster. In 75 % sind VHL-Mutationen nachweisbar.
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Abbildung 2.20: Histologie eines konventionellen Nierenzellkarzinoms: durch reichhaltiges Glykogen und Fette im Zytoplasma erhalten die Zellen ein klares Aussehen bei konventionellen Färbemethoden. Abbildung von Dr. Edwin P. Ewing, Jr. Public Health Image Library, Center for Disease Control and Prevention, USA, www.cdc.gov. |
Papilläres Nierenzellkarzinom (10 %):
Das papilläre Nierenzellkarzinom besitzt basophile (Typ 1) oder eosinophile (Typ 2) Zellen, welche papilläre oder tubuläre Muster bilden. Der Tumor ist gering vaskularisiert. Die Prognose ist mit dem konventionellen Nierenzellkarzinom vergleichbar.
Chromophobzelliges Nierenzellkarzinom (5 %):
Das chromophobzellige Nierenzellkarzinom stammt vom kortikalen Anteil des Sammelrohrs ab. Das fehlende Anfärben des Zytoplasmas in der Färbung der großen polygonalen Zellen war namensgebend. Im Elektronenmikroskop finden sich zahlreiche Mikrovesikel, welche ein Mukopolysaccharid enthalten. Wahrscheinlich ist das chromophobzellige Nierenzellkarzinom die maligne Variante des Onkozytoms. Die Prognose erscheint eher besser als bei dem konventionellen Nierenzellkarzinom.
Sammelrohrkarzinom oder Duct Bellini-Karzinom (um 1 %):
Das Sammelrohrkarzinom zeigt histologisch ein Mischbild aus dilatierten Tubuli und papillären Strukturen. Die Prognose ist sehr schlecht.
Medullärzelliges Nierenzellkarzinom (unter 1 %):
Das medullärzellige Nierenzellkarzinom tritt fast nur bei Sichelzellanämie auf und entspringt dem Kelchepithel in der Nähe der Papillen. Histologisch und prognostisch ist es dem Sammelrohrkarzinom ähnlich, manche Autoren halten es für einen Subtyp des Sammelrohrkarzinoms.
Muzinöses tubuläres und spindelzelliges Karzinom (unter 1%):
Der Tumortyp tritt vor allem bei Frauen unter 60 Jahren auf. Nicht aggressiver Tumor mit tubulären und spindelzelligen Anteilen, manche Autoren halten es für einen Subtyp des papillären Nierenzellkarzinoms.
Nierenzellkarzinom mit Xp11.2-Translokation:
Dieser Typ des Nierenzellkarzinoms ist definiert durch verschiedene Translokationen, welche das Chromosom Xp11.2 betreffen. In der Immunhistologie ist der Tumor positiv für TFE3. Der Typ betrifft vor allem Kinder und Jugendliche und wird meist erst im fortgeschrittenen Stadium entdeckt.
Nicht-klassifizierbare Nierenzellkarzinome:
4–7% der meist großen und undifferenzierten Nierenzellkarzinome können nicht eindeutig klassifiziert werden. Die Prognose ist schlecht (mittlere Überlebenszeit 4–5 Monate).
Onkozytom (5 %):
siehe Kapitel Onkozytom.Metastasierungsmuster des Nierenzellkarzinoms
In absteigender Häufigkeit: Lunge, Weichteile (Lymphknoten, Muskeln), Knochen, Leber, ZNS, Haut.
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Literatur Nierenzellkarzinom
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- Urologie Start
- Grundlagen:
- Inhaltsverzeichnis
- Anatomie
- Leitsymptome
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