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Nierenzellkarzinom: Ursachen und TNM-Stadien
- Nierenzellkarzinom: Ursachen und Pathologie
- Nierenzellkarzinom: Klinik und Diagnose
- Nierenzellkarzinom: operative Therapie
- Nierenzellkarzinom: Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms
Definition des Nierenzellkarzinoms
Das Nierenzellkarzinom ist mit 80–90% der häufigste bösartige Tumor der Niere und geht vom Epithel renaler Tubuli aus. Synonyme: Nierenkrebs, Nierenkarzinom. EAU Guidelines. Deutsche S3-Leitlinie Nierenzellkarzinom.
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Epidemiologie
Krebsstatistik:
- Das Nierenzellkarzinom stellt 3 % aller Tumorerkrankungen
- Dritthäufigste maligne urologische Tumorerkrankung.
- Die Häufigkeit des Nierenzellkarzinoms war in den letzten Dekaden steigend und stabilisiert sich nun europaweit.
Mortalität des Nierenzellkarzinoms:
Im Trend sinkend, die altersstandardisierte Sterberate in Deutschland liegt größenordnungsmäßig bei 4–5 pro 100.000 Männer und 2 pro 100.000 Frauen und Jahr. (RKI, 2025).
Inzidenz:
Die altersstandardisierte Neuerkrankungsrate liegt in Deutschland größenordnungsmäßig bei etwa 13–15 pro 100.000 Männer und Jahr und etwa 6–8 pro 100.000 Frauen und Jahr (RKI, 2025) .
Erkrankungsgipfel:
Steigende Inzidenz mit dem Lebensalter (Gipfel bei 70–75 Lebensjahre). Das Nierenzellkarzinom kann aber auch bei Kindern vorkommen.
Tumorstadium:
Die meisten Nierentumoren sind bei Erstdiagnose lokal begrenzt. Fernmetastasen bestehen bei Erstdiagnose bei etwa 10% der Patienten.
Ursachen (Ätiologie und Pathogenese)
Tumorentstehung
Ursprung:
Des klarzelligen Nierenzellkarzinoms ist der proximale Tubulus, andere histologische Typen entstehen von distaleren Nephronabschnitten.
Karzinogene Substanzen:
Rauchen (RR 1,4–2,3 dosisabhängig), Trichlorethylen, Cadmium und weitere Lösungsmittel- oder Metallbelastungen sind wichtige exogene Risikofaktoren. Das Nierenzellkarzinom ist selten eine anerkannte Berufserkrankung (BK 1302) nach ausgeprägter Exposition gegenüber dem Lösungsmittel Trichlorethylen (TRI).
Epidemiologische Risikofaktoren für ein Nierenzellkarzinom:
Terminale Niereninsuffizienz, erworbene zystische Nierenerkrankung bei langjähriger Dialyse, Nierentransplantation, Adipositas, arterieller Hypertonus, Rauchen, positive Familienanamnese und hereditäre Tumorsyndrome.
Molekularbiologie:
Bei der Mehrzahl der sporadischen Nierenzellkarzinome sind Mutationen des VHL Gens nachweisbar (s. u.).
Familiäres Nierenzellkarzinom
Das Risiko für ein Nierenzellkarzinom ist für erstgradige Verwandte betroffener Patienten etwa verdoppelt. Etwa 5–8% aller Nierenzellkarzinome treten im Rahmen hereditärer Syndrome auf. Hinweise auf ein hereditäres Nierenzellkarzinom sind junges Erkrankungsalter, bilaterale oder multifokale Tumoren, positive Familienanamnese und syndromtypische Begleitmanifestationen. Die unten genannten seltenen genetischen Syndrome folgen meist einer autosomal dominanten Vererbung (Verine u.a., 2010).
von Hippel-Lindau-Krankheit und Nierenzellkarzinom:
Autosomal dominante Vererbung mit hohem Risiko für ein klarzelliges Nierenzellkarzinom, ausführliche Darstellung siehe Von-Hippel-Lindau-Syndrom . Das VHL-Gen liegt auf Chromosom 3p25 und kodiert ein Tumorsuppressorprotein. Die Tumoren entstehen gemäß der Knudson-Theorie der zwei Treffer: Ein erkranktes Allel wird vererbt, die zweite Veränderung entsteht durch eine somatische Mutation oder epigenetische Inaktivierung. Tumoren entstehen nur, wenn beide VHL-Allele inaktiviert sind. Die Wahrscheinlichkeit für ein Auftreten des Nierenzellkarzinoms bei Hippel-Lindau Patienten beträgt 25–70%. Die Tumoren treten bei diesen Patienten früher, häufig multifokal und kombiniert mit Veränderungen in anderen Organen auf (ZNS, Retina, Nebennieren, zystische Veränderungen in den parenchymatösen Organen).
Hereditäres papilläres Nierenzellkarzinom (HPRCC):
Das hereditäre papilläre Nierenzellkarzinom (HPRCC) wird autosomal dominant vererbt und führt zu papillären Nierenzellkarzinomen (basophil papilläre Histologie, Typ 1). Mutationen im MET Protoonkogen sind auf Chromosom 7 beschrieben worden, MET kodiert den Hepatozytenwachstumsfaktorrezeptor (HGFR). Bis auf das papilläre Nierenzellkarzinom sind andere Tumorentitäten bei HPRCC nicht gehäuft. Eine genetische Diagnostik ist möglich.
Tuberöse Sklerose:
Erhöhtes Risiko für Angiomyolipome und Nierenzellkarzinome [siehe Abschnitt Tuberöse Sklerose].
Birt-Hogg-Dubé-Syndrom:
Benigne Hauttumoren (Fibrofollikulome), renale Tumoren (chromophobes Nierenzellkarzinom, Onkozytome, seltener klarzelliges Nierenzellkarzinom) und pulmonale Zysten mit Gefahr des Spontanpneumothorax. Etwa 25% der Patienten entwickeln Nierentumoren. Das verantwortliche Gen (FLCN) kodiert ein Protein (Folliculin) mit Tumorsuppressorfunktion. Der Gendefekt wird autosomal dominant vererbt, genetische Diagnostik ist möglich (Menko u.a.,2009). Etwa 25% der Genträger entwickeln Nierentumoren.
Hereditäre Leiomyomatose und Nierenzellkarzinom-Syndrom:
Das Syndrom mit kutanen und uterinen Leiomyomen führt zu besonders aggressiven FH-defizienten Nierenzellkarzinomen. Das HLRCC-Syndrom (engl. für hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer) entsteht durch Mutationen des Fumarathydratase-Gens (FH) und wird autosomal dominant vererbt (Badeloe u.a., 2009). Eine genetische Diagnostik ist möglich. Anders als bei o.g. familiären Syndromen sollten Nierentumoren bei dem HLRCC-Syndrom frühzeitig operativ therapiert werden, da sie schnell metastasieren.
Tumorbiologie
Immunbiologie:
Das Nierenzellkarzinom induziert eine deutliche immunologische Reaktion, dies wird heute therapeutisch vor allem durch Immuncheckpoint-Inhibitoren genutzt.
Spontane Regression:
Die spontane Regression von Metastasen des Nierenzellkarzinoms nach zytoreduktiver Tumornephrektomie ist selten und wird durch immunologische Faktoren erklärt.
Interferon und Interleukin:
Die Immuntherapie mit IFN und IL führte historisch zu Ansprechraten von 10–20%.
Immuncheckpoints:
Die Aktivierung von Immuncheckpoint Rezeptoren führt zur Hemmung und Schwächung der zellulären Immunreaktion. Sie haben ihre physiologische Funktion in der Vermeidung von Autoimmunerkrankungen. Verschiedene Rezeptoren wurden identifiziert: PD-1-Rezeptor (PD für programmed cell death) oder CTLA-4 (CTLA für cytotoxic T lymphocyte antigen) auf T-Lymphozyten mit entsprechende Liganden wie PD-L1. Tumoren nutzen diese Signalwege, um eine Immuntoleranz zu induzieren. Die Hemmung der Immuncheckpoints mit spezifischen Antikörpern führt beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom zu signifikanten Ansprechraten und einer Verbesserung des Überlebens, siehe Nivolumab und Pembrolizumab.
Regulation der Proliferation und Tumorvaskularisation:
Die reiche Neovaskularisierung wird ausgelöst durch die Überexpression von VEGF. Vermehrte Proliferation durch erhöhte Expression von TGF-α, EGF-Rezeptoren, Hochregulation der Ras-Raf-MAPK-Signaltransduktion, erhöhte Expression von MET Protoonkogen (Rezeptortyrosinkinase für den Hepatozytenwachstumsfaktor), Aktivierung von mTOR (mechanistic Target of Rapamycin), einem zentralen Molekül der intrazellulären Signaltransduktion von Zellwachstum, Angiogenese, Energiehaushalt und Apoptose. Die Regulation von Proliferation und Vaskularisation können mit Hemmern der Signaltransduktion beeinflusst und damit die Prognose von Patienten verbessert werden.
Regulation der Zelladhäsion:
Veränderte intrazelluläre Verarbeitung von Fibronectin, erhöhte Expression von Proteasen wie Plasmin und der Matrix Metalloproteinasen, verminderte Expression von E-Cadherin und Cadherin-6.
Resistenz gegenüber der Chemotherapie:
Die Expression von multidrug resistance protein 1 (MDR1) trägt zur geringen Sensitivität gegenüber zytotoxischer Chemotherapie bei. MDR1 (P-Glykoprotein) ist ein transmembranäres Protein, welches hydrophobe Substanzen aus der Zelle schleust.
Pathologie
Tumorstadien des Nierenzellkarzinoms nach TNM [UICC 2017]
T1:
Tumor begrenzt auf die Niere, höchstens 7 cm in größter Ausdehnung.- T1a: Tumor ≤ 4 cm.
- T1b: Tumor >4–7 cm.
T2:
Tumor begrenzt auf die Niere, über 7 cm in größter Ausdehnung.- T2a: Tumor >7–10 cm.
- T2b: Tumor größer als 10 cm.
T3:
Tumor infiltriert das perirenale oder peripelvine Fettgewebe, das Nierenbeckenkelchsystem oder breitet sich in größeren Venen aus, noch begrenzt innerhalb der Fascia renalis.
- T3a: Tumorausdehnung in die Nierenvene oder ihre segmentalen Äste, Infiltration des perirenalen oder peripelvinen Fettgewebes oder Infiltration des Nierenbeckenkelchsystems.
- T3b: Tumorausdehnung in die Vena cava unterhalb des Zwerchfells.
- T3c: Tumorausdehnung in die Vena cava oberhalb des Zwerchfells oder Befall der Venenwand.
T4:
Infiltration über die Fascia renalis hinaus, einschließlich zusammenhängender Ausdehnung in die ipsilaterale Nebenniere.
N:
Lymphknotenbefall.
- N0: keine Lymphknotenmetastasen.
- N1: Metastase(n) in einem oder mehreren regionalen Lymphknoten.
M:
Fernmetastasen.
- M0: keine Fernmetastasen.
- M1: Fernmetastasen.
G:
WHO/ISUP-Grading für klarzellige und papilläre Nierenzellkarzinome.
- G1: kleine oder fehlende Nukleolen bei 400facher Vergrößerung.
- G2: deutlich sichtbare Nukleolen bei 400facher Vergrößerung.
- G3: deutlich sichtbare Nukleolen bei 100facher Vergrößerung.
- G4: ausgeprägte Kernpleomorphie, Tumorriesenzellen, rhabdoide oder sarkomatoide Differenzierung.
Tumorstadien des Nierenzellkarzinoms nach UICC
- Stadium I: T1 N0 M0
- Stadium II: T2 N0 M0
- Stadium III: T3 N0 M0 oder T1--T3 N1 M0
- Stadium IV: T4 N0--1 M0 oder T1--4 N0--1 M1
Makroskopische Pathologie
Das klassische Nierenzellkarzinom hat eine gelb-braune Schnittfläche, inhomogen durch Einblutungen und Nekrosen [Abb. Operationspräparat Niere mit Nierenzellkarzinom]. Makroskopisch ist es relativ gut vom Nierengewebe abgetrennt, nur bei sarkomatoider oder rhabdoider Differenzierung sowie fortgeschrittenen Tumoren kommt es häufiger zu einem infiltrierendem Wachstum. Weitere Formen beinhalten ein zystisches Wachstumsmuster [multilokuläres zystisches Nierenzellkarzinom und zystisches Nierenzellkarzinom]. Verkalkungen findet man in 10–20 %. Eine Invasion der Nierenvene entsteht in 10 %, durch kontinuierliches Wachstum kann ein Tumorzapfen entstehen, der bis in den rechten Vorhof reichen kann [Abb. großer Cavathrombus].
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Mikroskopische Pathologie des Nierenzellkarzinoms
Histologische Einteilung des Nierenzellkarzinoms nach WHO 2022:
Die aktuelle Klassifikation des Nierenzellkarzinoms berücksichtigt morphologische, molekulargenetische und prognostische Unterschiede (WHO, 2022).
Klarzelliges Nierenzellkarzinom (70–80 %):
Das klarzellige Nierenzellkarzinom besitzt makroskopisch eine gelb-braune Schnittfläche, durch viel Glykogen und Fette im Zytoplasma erhalten die Zellen ein klares Aussehen in konventionellen Färbemethoden [Abb. Histologie Nierenzellkarzinom]. Der Tumor entsteht aus dem proximalen Tubulus und ist reichlich vaskularisiert. Es gibt aber auch eosinophile, sarkomatoide, rhabdoide und gemischte Differenzierungsmuster. In der Mehrzahl der Tumoren sind Veränderungen des VHL-Signalwegs nachweisbar.
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Papilläres Nierenzellkarzinom (10 %):
Das papilläre Nierenzellkarzinom besitzt basophile (Typ 1) oder eosinophile (Typ 2) Zellen, welche papilläre oder tubuläre Muster bilden. Der Tumor entsteht aus dem proximalen Tubulus und ist gering vaskularisiert. Die Prognose ist im Vergleich zum klarzelligen Nierenzellkarzinom besser, wenn der Tumor lokalisiert ist. Im metastasierten Stadium ist die Prognose aber schlechter (Steffens u.a., 2012).
Chromophobes Nierenzellkarzinom (5 %):
Das chromophobe Nierenzellkarzinom stammt vom kortikalen Anteil des Sammelrohrs ab. Das fehlende Anfärben des Zytoplasmas in der Färbung der großen polygonalen Zellen war namensgebend. Im Elektronenmikroskop finden sich zahlreiche Mikrovesikel, welche ein Mukopolysaccharid enthalten. Das chromophobe Nierenzellkarzinom und das Onkozytom sind verwandte onkozytäre Tumoren. Die Prognose ist bei lokalisierter Erkrankung besser als bei dem konventionellen Nierenzellkarzinom.
Sammelrohrkarzinom oder Ductus-Bellini-Karzinom (um 1 %):
Die Prognose ist sehr schlecht. Histologisch zeigt sich ein infiltratives, tubuläres oder tubulopapilläres Wachstum in einem derben, kollagenreichen Stroma, meist im Nierenmark.
Medulläres Nierenzellkarzinom (unter 1 %):
Das medulläre Nierenzellkarzinom tritt fast nur bei Sichelzellanämie auf und entsteht im Nierenmark. Histologisch und prognostisch ähnelt es dem Sammelrohrkarzinom, wird aber als eigene aggressive Entität geführt.
Muzinöses tubuläres und spindelzelliges Karzinom (unter 1%):
Der Tumortyp tritt vor allem bei Frauen. Meist indolenter Tumor mit tubulären und spindelzelligen Anteilen in muzinösem Stroma.
Multilokuläre zystische renale Neoplasie mit niedrigem malignen Potential:
Zystischer Tumor mit low-grade Tumorzellen, in zahlreichen Studien ohne nachgewiesene Metastasierung, daher wird die alte Bezeichnung multilokuläres zystisches Nierenzellkarzinom nicht mehr verwendet.
Nierenzellkarzinom mit MiT-Familien-Translokation:
Dieser Typ ensteht durch eine Überexpression von Transkriptionsfaktoren aus der MiT-Familie und betrifft vor allem Kinder und Jugendliche. Er wird meist erst im fortgeschrittenen Stadium entdeckt.
Succinatdehydrogenase-defizientes Nierenzellkarzinom:
Succinatdehydrogenase-defiziente Nierenzellkarzinome sind durch einen Verlust der Expression von SDHB gekennzeichnet, einem Marker für mitochondriale Dysfunktion. Die soliden Tumoren haben eine braune Schnittfläche und zytoplasmatische Vakuolen. Betroffen sind vor allem junge Erwachsene, die meisten Patienten haben eine Keimbahnmutation. Die Prognose ist günstig.
Fumarathydratase-defizientes Nierenzellkarzinom:
Das Fumarathydratase-defiziente Nierenzellkarzinom ist eine seltene, molekular definierte und meist aggressive RCC-Entität durch Inaktivierung des FH-Gens. Es kann sporadisch oder hereditär im Rahmen des HLRCC-Syndroms auftreten und histologisch einem papillären Nierenzellkarzinom ähneln.
Weitere seltene molekular definierte Nierenzellkarzinome:
ALK-rearrangierte Nierenzellkarzinome und ELOC-mutierte Nierenzellkarzinome.
Nicht klassifizierbare Nierenzellkarzinome:
4–7% der meist großen und undifferenzierten Nierenzellkarzinome können nicht eindeutig klassifiziert werden. Die Prognose ist häufig ungünstig.
Onkozytom (5 %):
siehe Kapitel Onkozytom.Metastasierungsmuster des Nierenzellkarzinoms
In absteigender Häufigkeit: Lunge, Lymphknoten, Knochen, Leber, Nebenniere, Gehirn und Haut.
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English Version: renal cell carcinoma
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