Dr. med. Dirk Manski

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Behandlung des Nierenzellkarzinoms mit Metastasen (4/4)


Zusammenfassende Literatur: EAU-Guidelines: Ljungberg u.a. 2018. Deutsche S3-Leitlinie Nierenzellkarzinom.

Prognose des metastasierten Nierenzellkarzinoms (Motzer-Kriterien)

Im Rahmen von randomisierten Studien wurden Kriterien für die Prognose des metastasierten Nierenzellkarzinoms erarbeitet. Häufig verwendet wurde der Score von Motzer aus dem MSKCC (Motzer u.a., 2002), dieser basiert auf Studien der Immuntherapie, siehe Tab. Motzer-Kriterien. Der IMDC-Score ist eine Aktualisierung und beeinhaltet Patientendaten aus modernen Studien mit Kinasenhemmern und Checkpoint-Inhibitoren (Heng u.a., 2013), siehe Tab.IMDC-Score für die Kriterien und die Überlebenszeit der Risikogruppen.

Motzer-Kriterien für die Prognose des metastasierten Nierenzellkarzinoms unter Immuntherapie (Motzer u.a., 2002):
Niedriges Risiko (0 Risikofaktoren): mittlere Überlebenszeit (MÜZ) von 30 Monaten.
Mittleres Risiko (1–2 Risikofaktoren): MÜZ von 14 Monaten.
Hohes Risiko (3 und mehr Risikofaktoren): MÜZ von 5 Monaten.
Risikofaktor Grenzwert
niedriger Karnofsky-Index < 80 %
hohe LDH > 1,5fache der Norm
niedriges Hb < unterer Normwert
hohes korrigiertes Kalzium > 10 mg/dl oder 2,4 mmol/l
Zeit von Diagnose bis systemische Therapie < 1 Jahr

IMDC-Score für die Prognose des metastasierten Nierenzellkarzinoms mit Hemmern der Signaltransduktion (Heng u.a., 2013):
Niedriges Risiko (0 Risikofaktoren): mittlere Überlebenszeit (MÜZ) von 43 Monaten.
Mittleres Risiko (1–2 Risikofaktoren): MÜZ von 23 Monaten.
Hohes Risiko (3 und mehr Risikofaktoren): MÜZ von 8 Monaten.
Risikofaktor Grenzwert
niedriger Karnofsky-Index < 80 %
erhöhte neutrophile Granulozyten > oberer Normwert
erhöhte Thrombozyten > oberer Normwert
Niedriges Hb < unterer Normwert
hohes korrigiertes Kalzium >10 mg/dl oder 2,4 mmol/l
Zeit von Diagnose bis systemische Therapie < 1 Jahr

Operative Therapie von Primärtumor und Metastasen:

Wenn eine komplette Resektion aller Metastasen und des Primärtumor möglich ist, sollte die operative Therapie ohne neoadjuvante Therapie durchgeführt werden. Je nach Lokalisation der Metastasen (Lunge, Leber, Knochen) sind entsprechende chirurgische Disziplinen zu konsultieren. Trotz vollständiger Resektion aller sichtbarer Läsionen besteht ein hohes Rezidivrisiko, die operative Therapie kann jedoch die Notwendigkeit der medikamentösen Therapie verzögern und bessert wahrscheinlich auch die Prognose der Patienten. Weitere Vorteile der chirurgischen Therapie der Metastasen sind die Palliation von lokalen Beschwerden.

Die Prognose nach Entfernung einer solitären Metastase ist bei Patienten ungünstiger, bei denen die Metastase schon bei Erstdiagnose bestand. Wenn die Metastase erst in der Tumornachsorge entdeckt wird, ist die Zeit von der Erstdiagnose bis zur Metastasenentstehung prognostisch entscheidend.

Zytoreduktive Tumornephrektomie

Die zytoreduktive Tumornephrektomie ist die Entfernung des Primärtumors vor einer medikamentösen Therapie der Metastasen, welche nicht entfernt werden können. Neben der Palliation von lokalen Beschwerden führt die Tumornephrektomie vor geplanter Immuntherapie zu einer Verlängerung des Überlebens bei einem Nierenzellkarzinom (Mikisch u.a., 2001). Die laparoskopische zytoreduktive Tumornephrektomie bietet aufgrund kürzerer Rekonvaleszenzzeit Vorteile im metastasierten Stadium, da die Zeit bis zur Immuntherapie gesenkt werden kann.

Für die zytoreduktive Tumornephrektomie vor Therapie mit Inhibitoren der Signaltransduktion wurden zwei randomisierte Studien durchgeführt (CARMENA und SURTIME). Beide Studien konnten keine Vorteile für die zytoreduktive Nephrektomie vor Sunitinib nachweisen (Mejean u.a., 2018) (Bex u.a., 2019), es wurden allerdings nur Patienten mit mittlerem oder hohem Risiko eingeschlossen.

Die zytoreduktive Nephrektomie wird in der aktuellen EAU-Leitlinie nur bei Patienten mit einem geringen Metastasenvolumen und großen Primärtumor empfohlen. Bei gutem Ansprechen der systemischen Therapie kann die verzögerte zytoreduktive Nephrektomie erwogen werden. Keine Indikation zur zytoreduktiven Tumornephrektomie besteht bei Patienten mit hohem Risiko, kleinem Primärtumor und hoher Metastasenlast, bei schlechtem Ductus-Bellini-Karzinomen oder sarkomatoiden Nierentumoren, falls die Histologie vor Operation bekannt ist.



Inhibition der Signaltransduktion zur Behandlung von Metastasen des Nierenzellkarzinoms

Phase-3-Studien zeigten ermutigende Ergebnisse mit Hemmern der Signaltransduktion. Dies gilt sowohl für Studien für die Erstlinientherapie (randomisiert gegen Immuntherapie) als auch nach Versagen der Immuntherapie (randomisiert gegen Placebo) (Motzer und Bukowski, 2006). Die Inhibitoren der Signaltransduktion erzeugen eine stabile Erkrankung, eine komplette Remission der Metastasen des Nierenzellkarzinoms ist sehr selten zu beobachten. Günstige Verlaufsparameter unter Therapie sind größenregrediente oder größenstabile Metastasen, welche im Vergleich zur Ausgangsuntersuchung hypoperfundiert sind.

Das Nebenwirkungsprofil der Substanzen ist günstiger als eine Immuntherapie. Es wird eine sequentielle Therapie der "smart drugs" empfohlen, wobei jede Substanz so lange als möglich eingesetzt werden soll. Nur bei eindeutigem Progress oder nicht tolerierbaren Nebenwirkungen (trotz Therapie und Dosisreduktion) folgt ein Wechsel zum nächsten Präparat, siehe Flussdiagramm sequentielle Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms .


Empfohlene sequenzielle Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms mit Inhibitoren der Signaltransduktion, modifiziert nach (Ljungberg et al., 2018) und (Powles u.a., 2017). Nur bei eindeutigem Progress oder nicht tolerierbaren Nebenwirkungen (trotz Therapie und Dosisreduktion) folgt ein Wechsel zum nächsten Präparat. Durchgezogene Pfeile: erste Wahl. Gepunktete Pfeile: Alternativen.
(1) Einschätzung der Prognose nach Tab. IMDC-Kriterien.
Flussdiagramm zur sequentiellen Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms

Axitinib:

Axitinib ist ein potenter Inhibitor der VEGF-Rezeptor-Tyrosinkinase. Axitinib ist seit 2012 in den USA für die Zweitlinientherapie der Nierenzellkarzinom-Metastasen nach Versagen mit Zytokinen oder Smart-Drugs zugelassen. Im Vergleich zu Sorafenib war in der Zulassungstudie das progressionsfreie Überleben mit 6,7 vs. 4,7 Monate verlängert (Rini u.a., 2011). Dosierung 5 mg 1-0-1 mit Option der schrittweisen Erhöhung auf 10 mg 1-0-1 bei akzeptabler Toxizität. Siehe auch Pharmakologie und Nebenwirkungen von Axitinib.

Bevacizumab:

ist ein monoklonaler Antikörper gegen VEGF, zugelassen für die Erstlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms. In Kombination mit Interferon zeigt Bevacizumab eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens von 10,2 vs. 5,4 Monaten im Vergleich zu einer alleinigen Interferontherapie (Escudier u.a., 2007) (Motzer und Bukowski, 2006). Dosierung: 10 mg/kgKG i.v. alle zwei Wochen in Kombination mit Interferon α2a 9 MIU s.c. 3× pro Woche (Tage 2, 4, 6, 9, 11, 13). Siehe auch Pharmakologie und Nebenwirkungen von Bevacizumab.

Cabozantinib:

Cabozantinib ist ein oraler Inhibitor von Tyrosinkinasen wie MET, VEGF und AXL. Cabozantinib zeigte sich effektiver in der Zweitlinientherapie als Everolimus, das progressionsfreie Überleben war 7,4 Monate vs. 3,8 Monate verlängert (Choueiri u.a., 2015). Die Zulassung in Deutschland ist für 2016 zu erwarten.

Everolimus:

ist ein Inhibitor von mTOR (mammalian Target of Rapamycin), einem zentralen Molekül der intrazellulären Signaltransduktion von Zellwachstum, Angiogenese, Energiehaushalt und Apoptose (Faivre u.a., 2006). Everolimus ist zugelassen bei Progress unter Therapie mit Inhibitoren der Signaltransduktion (Motzer u.a., 2008). Die Dosierung von Everolimus beträgt 10 mg 1-0-0 p.o. Pharmakologie und Nebenwirkungen siehe Abschnitt Everolimus.

Lenvatinib (in Kombination mit Everolimus):

Lenvatinib ist ein Multikinasehemmer gegen die VEGF-Rezeptorkinasen, FGFR-Rezeptorkinasen, PDGF-Rezeptorkinasen sowie c-KIT. Lenvatinib verlängert in Kombination mit Everolimus das progressionsfreie Überleben (14,6 vs. 5,5 Monate) im Vergleich zur Everolimus-Monotherapie bei Patienten nach Versagen der Erstlinientherapie (Motzer u.a., 2015a). Die Zulassung erfolgte ohne Vorliegen einer Phase III Studie. Die Kombination führt zu einer erhöhten Nebenwirkungsrate (Grad 3–4 von 70%).

Nivolumab:

Nivolumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen den PD-1 Rezeptor (Checkpoint-Inhibitor). Die Hemmung des Immun-Checkpoint Rezeptors führt zur Stärkung der zellulären Immunreaktion gegen den Tumor. Nivolumab verbesserte als Zweitlinientherapie das Gesamtüberleben gegen Everolimus (25 vs. 20 Monate) und zeigte dabei weniger Nebenwirkungen (Motzer u.a., 2015). Nivolumab wurde 2016 in Deutschland zugelassen. Pharmakologie und Nebenwirkungen siehe Abschnitt Nivolumab.

Pazopanib:

Pazopanib ist ein Tyrosinkinaseinhibitor (VEGF-Rezeptor, PDGF-Rezeptor und Tyrosinkinase c-kit) mit Zulassung für die Erst- und Zweitlinientherapie (Sternberg u.a., 2010). Das progressionsfreie Überleben verbesserte sich signifikant (9,2 vs. 4,2 Monate), in der Subgruppe ohne Vortherapie war der Unterschied noch deutlicher (11,1 vs. 2,8 Monate). Dosierung 800 mg 1-0-0 ohne Therapiepause, bei Nebenwirkungen reduzierte Dosis. Pharmakologie und Nebenwirkungen: siehe Abschnitt Pazopanib.

Sorafenib:

Sorafenib ist ein oraler Multikinasehemmer, der in die intrazellulären Signaltransduktionskaskaden von Zellwachstum und der Angiogenese eingreift. Zu diesen Kinasen gehören die RAF Kinase, VEGF-Rezeptorkinasen, PDGF-Rezeptorkinase, KIT und FLT-3 (Escudier u.a., 2007a). Die EAU-Leitlinie empfiehlt Sorafenib als Zweitlinientherapie nach Versagen der Immuntherapie in Kombination mit Bevacizumab, für die Erstlinientherapie wird keine Empfehlung ausgesprochen.

Dosierung: 400 mg 1–0–1. Bei Nebenwirkungen ist eine längere Therapiepause oder eine Dosisreduktion auf 200 mg 1–0–1 möglich. Pharmakologie und Nebenwirkungen: siehe Abschnitt Sorafenib.

Sunitinib:

Sunitinib ist ein oraler Multikinasehemmer, insbesondere von Tyrosinkinasen, z. B. VEGF- und PDGF-Rezeptorkinasen. Randomisierte Studien mit Sunitinib: verbessertes progressionsfreies Überleben von 11 vs. 5 Monaten im Vergleich zur Immuntherapie mit Interferon (Motzer u.a., 2007). Das Gesamtüberleben war mit 26 vs. 22 Monaten nicht signifikant besser. Sunitinib ist zur Zeit die Referenzsubstanz für die Erstlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinom mit günstigem oder mittleren Risikoprofil nach Motzer.

Dosierung: 50 mg/d, nach 4 Wochen Therapie folgen 2 Wochen Therapiepause. Bei Nebenwirkungen ist eine längere Therapiepause oder eine Dosisreduktion auf 37,5 mg/d sinnvoll. Pharmakologie und Nebenwirkungen: siehe Abschnitt Sunitinib.

Temsirolimus:

Temsirolimus ist ein Inhibitor von mTOR (mammalian Target of Rapamycin), einem zentralen Molekül der intrazellulären Signaltransduktion von Zellwachstum, Angiogenese, Energiehaushalt und Apoptose (Faivre u.a., 2006). Bei Hochrisikopatienten zeigte Temsirolimus randomisiert gegen Interferonα eine Überlebensverlängerung von über 3 Monaten (10,9 vs. 7,3 Monate) (Hudes u.a., 2007). Die Dosierung von Temsirolimus beträgt 25 mg i. v. wöchentlich. Pharmakologie und Nebenwirkungen: siehe Abschnitt Temsirolimus.

Tivozanib:

Tivozanib ist ein Tyrosinkinaseninhibitor der VEGF-Rezeptorkinase. In einer randomisierten Studie wurde Tivozanib gegen Sorafenib getestet, es zeigte sich eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (Motzer u.a., 2013). Tivozanib ist für die Erstlinientherapie bei Patienten mit niedrigem oder intermediärem Risiko eine Therapieoption. In der Zulassungsstudie konnte eine Verbesserung des Gesamtüberlebens nicht nachgewiesen werden.

Immuntherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms:

die Gabe von Interferon-α mit Kombination von Interleukin-2 und 5-FU führt in bis zu 40 % zu einer partiellen Remission bei selektionierten Patienten. Es gibt jedoch auch einige randomisierte Studien mit weit geringerer Wirkung und ohne Effekt auf das Überleben (Negrier u.a., 2007). Das Ansprechen unter der Immuntherapie ist ein starker positiver prognostischer Faktor. Die Therapiekosten als auch die Nebenwirkungsrate der Immuntherapie sind sehr hoch (Mancuso und Sternberg, 2005). Eine geringere Nebenwirkungsrate hat die Immuntherapie mit Interferon-α s. c. als Monotherapie, die Ansprechraten sind jedoch auch geringer. Seit der Verfügbarkeit von Inhibitoren der Signaltransduktion wird die Immuntherapie (ohne Bevacizumab) nur noch selten angewendet.

Chemotherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms:

Folgende Chemotherapiekombinationen wurden mit moderater Aktivität getestet: Gemcitabine und 5-FU, Gemcitabine mit Immuntherapie. Kein Schema konnte sich in der klinischen Praxis durchsetzen.

Zukunftaussichten zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms:

Zahlreiche neue Substanzen befinden sich in der klinischen Prüfung (Kanesvaran u.a., 2014).

Inhibitoren der Signaltransduktion:

z.B. Aflibercept, Cabozantinib, Tivanitinib, Cedirafenib, Vandetanib.

Immun-Checkpoint Inhibitoren:

Die Aktivierung von Immun-Checkpoint Rezeptoren führt zur Hemmung und Schwächung der zellulären Immunreaktion. Sie haben ihre physiologische Funktion in der Vermeidung von Autoimmunerkrankungen. Verschiedene Rezeptoren wurden identifiziert: PD-1-Rezeptor (PD für programmed death) oder CTLA-4 (CTLA für cytotoxic T lymphocyte antigen) auf T-Lymphozyten mit entsprechende Liganden wie PD-L1. Tumoren nutzen o.g. Wege um eine Immuntoleranz zu induzieren. In einer Phase III Studie wurde der monoklonale Antikörper Nivolumab (anti PD-1) erfolgreich gegen Everolimus getestet, die Zulassung wird für 2016 in Deutschland erwartet. Weitere Substanzen mit Aktivität: Ipilimumab (anti CTLA-4), Atezolizumab (anti PD-1).

ACE-Hemmer:

Die Einnahme von ACE-Hemmern besserte deutlich die Prognose (17 vs 26 Monate Überleben) in einer retrospektiven Auswertung von über 4000 Patienten (McKay u.a., 2014). Patienten mit Hypertonus sollten somit auf ACE-Hemmer umgestellt werden. Für Patienten ohne Hypertonus sollten weitere Studien abgewartet werden.

Palliative Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms:

Schmerzhafte Knochenmetastasen:

Optimierung der Schmerztherapie. Zusätzliche Therapieooptionen sind Bestrahlung, Bisphosphonate (Zolendronat), Denosumab und/oder chirurgische Stabilisierung.

Hyperkalziämie:

höher dosierte Kortikoide, forcierte Diurese, NaCl-Infusion, Bisphosphonate.

Tumorschmerzen, Tumorblutung:
palliative Tumornephrektomie oder Embolisation.
Hirnmetastasen:

Gabe von Kortikosteroiden, je nach Ausmaß stereotaktische Strahlentherapie oder Ganzhirnbestrahlung.



Prognose des Nierenzellkarzinoms

Wachstum des Primärtumors:

Am Anfang Tumorwachstum mit durchschnittlich 3–5 mm/Jahr. Viele kleine Tumoren wachsen gar nicht. Eine Metastasierung durch Tumoren unter 3 cm Durchmesser ist selten.

Lokales Tumorstadium:

Für die Prognose in Abhängigkeit des klinischen Tumorstadiums siehe Tab. Prognose und klinisches Stadium. Genauere Ergebnisse für die Überlebenswahrscheinlichkeit sind durch die Berücksichtigung von mehreren Risikofaktoren möglich, siehe Stage, Size, Grade, and Necrosis (SSIGN) Score [Tab. SSIGN Score 1 und SSIGN Score 2].

Grading:

Prognose des Nierenzellkarzinoms in Abhängigkeit des Gradings: G1 (89 % 5JÜR), G2 (65 % 5JÜR), G3 (46 % 5JÜR).

Prognose des Nierenzellkarzinoms mit Lymphknotenmetastasen:
5JÜR 5–30 %.
Prognose des Nierenzellkarzinoms mit Veneninvasion:

knapp 40 % der Patienten mit Veneninvasion sind pN0 und M0. 26 % haben Lymphknotenmetastasen. 54 % haben Fernmetastasen. Bei Patienten mit pN0 M0 ist die 5JÜR um 70 %.

Prognose des Nierenzellkarzinoms mit systemischen Metastasen:

Das metastasierte Nierenzellkarzinom ist eine sehr aggressive Krankheit. Patienten mit Metastasen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose haben eine schlechte Prognose und sterben normalerweise innerhalb des ersten Jahres. Das Intervall von der Erstdiagnose bis zum Einsetzen der Metastasen ist prognostisch entscheidend, da es über die Progressionsgeschwindigkeit der systemischen Erkrankung informiert. Pulmonale Metastasen haben die beste Prognose. Neben Metastasen in anderer Lokalisation zeigen folgende Faktoren eine schlechte Prognose an: niedriger Karnofsky-Index, Anämie, abnormes korrigiertes Serumkalzium, hohe LDH, hohe AP, erhöhte Thrombozyten und erhöhte neutrophile Granulozyten. Siehe Tab. IMDC Score für die mittlere Überlebenszeit unter moderner Therapie mit Inhibitoren der Signaltransduktion.

Prognose des Nierenzellkarzinoms mit Hirnmetastasen:

Mediane Überlebenszeit von 7 Monaten, prognostische Faktoren sind der Karnofsky"=Index und die Anzahl der Metastasen.







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Literatur Nierenzellkarzinom

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  English Version: renal cell carcinoma: treatment of advanced disease