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Wilms-Tumor: Diagnose und Therapie des Nephroblastoms

Definition des Wilms-Tumors

Der Wilms-Tumor (auch Nephroblastom genannt) ist der häufigste maligne Nierentumor des Kindesalters, welcher aus Resten von unreifem Gewebe der Nierenentwicklung entsteht. 1899 wurde das Krankheitsbild vom deutschen Chirurgen Max Wilms (1867–1918) publiziert.

Epidemiologie des Wilms-Tumors

Inzidenz 1/100 000 bei Kindern unter 15 Jahre, dies entspricht etwa 100 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland. Medianes Erkrankungsalter 3,5 Jahre. Ausgeglichenes Geschlechterverhältnis.

Assoziation mit seltenen genetischen Syndromen:

Denys-Drash Syndrom:

Störung der Gonadenentwicklung, frühe nephrotische Proteinurie durch diffuse mesangiale Sklerose, erhöhtes Wilms-Tumor-Risiko (bis etwa 50%) und pathogene WT1-Varianten (s.u.).

WAGR-Syndrom:

Wilms-Tumor in 50 %, Aniridie, Genitale Anomalien, mentale Retardierung, WT1 Mutationen (s. u.).

Beckwith-Wiedemann Syndrom:

4–10 % Wilms-Tumor, überschießendes Wachstum auf zellulärer Ebene, Organebene (Makroglossie, Nephromegalie, Hepatomegalie) oder Körpersegment-Ebene (Hemihyperplasie), WT2-Störung (s. u.).

Perlman-Syndrom:

Sehr seltenes genetisches Syndrom mit u.a. Polyhydramnion, Makrosomie, Nephromegalie und hohem Risiko für Wilms-Tumoren.

Fanconi-Anämie D1:

Mutationen im BRCA2-Gen, hohes Risiko für Wilms-Tumoren sowie Medulloblastome.

Hufeisenniere:

2–7fach erhöhtes Risiko für einen Wilms-Tumor.

Ursachen (Ätiologie) des Wilms-Tumors

Tumorsuppressor-Gene:

Der Wilms-Tumor ist ein klassisches Beispiel für den Funktionsverlust von Tumorsuppressorgenen (Knudson-Hypothese). Aufgrund der diploiden Genausstattung sind für den kompletten Funktionsausfall eines Tumorsuppressorgens 2 genetische Ereignisse notwendig. Bei genetischen Syndromen oder familiärem Wilms Tumor wird die erste Mutation von den Eltern vererbt, die zweite Mutation in einer Organzelle führt in der weiteren Entwicklung zur Tumorentstehung. Die Mehrzahl der Wilms-Tumoren entsteht jedoch sporadisch.

Wilms-Tumor Suppressor-Gen 1 (WT1):

Auf Chromosom 11p13. Das Genprodukt reguliert die Expression anderer Gene in der embryonalen Nierenentwicklung.

WT2:

Auf Chromosom 11p15, führt durch "Loss of Imprinting" zur Überexpression von IGF2.

Weitere molekulare Veränderungen:

p53-Mutationen. Im Verlauf der Tumorprogression sind der Verlust von Armen bei Chromosom 16 und 1 typisch.

Pathologie des Wilms-Tumors

Klassischer Wilms-Tumor:

Inseln von metanephrogenem Blastem mit variablen epithelialen und stromalen Anteilen (triphasischer Tumor).

anaplastischer Wilms-Tumor:

Starke Kernvergrößerung mit Hyperchromasie und abnormen mitotischen Teilungsfiguren sind die Kennzeichen des anaplastischen Wilms-Tumors. Ungefähr 10 % der Wilms-Tumoren. Schlechte Prognose im fortgeschrittenen Stadium aufgrund der Resistenz gegenüber der Chemotherapie.

Wilms-Tumor mit nephrogenen Resten:

Bei 30% der Nieren mit Wilms-Tumor finden sich im normalen Nierengewebe persistierende embryonale Zellen (Nephroblastomatose), welche perilobär oder intralobär liegen können. Nephrogene Reste gelten als Vorstufe. Perilobäre nephrogene Reste (PLNR) sprechen für eine spätere Störung als intralobäre nephrogene Reste (ILNR). Der Nachweis bedeutet ein hohes Risiko für eine bilaterale oder metachrone Erkrankung.

Metastasierung:

In 10% bestehen Fernmetastasen bei Diagnosestellung, am häufigsten in der Lunge, seltener Leber oder Lymphknoten. Hirn- und Knochenmetastasen sind extrem selten.

Tumorstadien des Wilms-Tumors nach SIOP

Die Eingruppierung nach SIOP erfolgt nach neoadjuvanter Chemotherapie und Operation:

Stadium I:

Der Tumor ist auf die Niere begrenzt. Die Ureterwand oder die Nierenbeckenwand sind nicht infiltriert. Keine Gefäßinvasion im Sinus renalis, intrarenale Gefäße dürfen infiltriert sein. Komplette Resektion.

Stadium II:

Der Tumor überschreitet die Organkapsel (perirenales Fettgewebe, Sinus renalis, Lymphgefäße), aber komplette Resektion.

Stadium III:

Inkomplette Resektion, Lymphknotenbefall, Tumorruptur (auch präoperativ) oder vorangegangene Biopsie.

Stadium IV:

Hämatogene Fernmetastasen.

Stadium V:

Bilaterales Nephroblastom bei Erstdiagnose.

Klinik des Wilms-Tumors

Abdominaler Tumor, Bauchschmerzen und Hämaturie sind typische Zeichen. Hypertonie durch Reninsekretion in 25 %, Erbrechen, Fieber und Varikozele sind seltener. Bei Lungenmetastasen können Husten oder Atemnot auftreten. Wichtig ist die Suche nach assoziierten Fehlbildungen wie Aniridie, Hemihyperplasie und genitalen Anomalien.

Diagnostik des Wilms-Tumors

Laboruntersuchungen:

Spezifische Tumormarker existieren nicht. Sinnvoll sind Blutbild, Nierenretentionswerte, Elektrolyte, Leberwerte, Gerinnung und Urinstatus. Wichtig ist die Analyse des 24 h-Sammelurins auf Katecholamine zum Ausschluss eines Neuroblastoms.

:

Die Sonographie zeigt eine Raumforderung der Niere, ggf. kann mit Doppler-Sonographie eine Nierenvenen- oder V. cava-Beteiligung nachgewiesen werden.

CT- oder besser MRT-Abdomen:

Die radiologische Abgrenzung zu anderen soliden Tumoren des Kindesalters ist nicht sicher möglich (Neuroblastom, renales Lymphom). Eine weitere wichtige Rolle der Bildgebung ist die Evaluation der Operabilität, Einschätzung der Nierenfunktion der Gegenseite und das Aufdecken einer bilateralen Erkrankung.

CT-Thorax:

Metastasensuche.

MIBG-Szintigraphie:

Bei unsicherer Abgrenzung zum Neuroblastom.

Tumorbiopsie:

Nach SIOP-Protokoll bei typischem Alter (6 Monate bis 16 Jahre) nicht indiziert, um ein Upstaging (Stadium III) zu vermeiden. Eine Biopsie ist zu erwägen bei atypischer Bildgebung, untypischem Alter und Verdacht auf Nicht-Wilms-Tumor.

Genetische Diagnostik und Beratung:

Die genetische Diagnostik ist bei Risikofaktoren indiziert: Beidseitige oder multizentrische Tumoren, ein sehr junges Erkrankungsalter, den Nachweis nephrogener Reste, assoziierte Syndrome oder eine positive Familienanamnese.

Therapie des Wilms-Tumors

Aufgrund der kleinen Fallzahlen ist die Behandlung im Rahmen von großen Studien notwendig. Es existieren zwei unterschiedliche Therapieansätze:

Therapieschema nach NWTS/COG:

Die National Wilms-Tumor Study/Children's Oncology Group aus den USA bevorzugt eine primär operative Therapie ohne neoadjuvante Chemotherapie. Die postoperative Histologie und Tumorstadium entscheiden über die adjuvante Chemo- und Strahlentherapie. Nach NWTS/COG besteht die Notwendigkeit einer neoadjuvanten Chemotherapie insbesondere bei bilateralem Befall, geplanter nephronerhaltender Strategie, primär nicht sicher resektablem Tumor, drohender Tumorruptur oder ausgedehntem Tumorthrombus der V. cava.

Therapieschema nach SIOP:

Die International Society of Pediatric Oncology (SIOP) Empfehlungen werden v.a. in Europa angewendet. Sie bevorzugen eine neoadjuvante Chemotherapie vor operativer Therapie. Eine primäre Tumorbiopsie ist bei eindeutiger bildgebender Diagnose ist bei Kindern über sechs Monate und unter 16 Jahren nicht indiziert. Die neoadjuvante Therapie senkt das Tumorstadium vor operativer Therapie und reduziert die Rate an inkompletten Resektionen oder Tumorruptur. Nach Tumornephrektomie wird in Abhängigkeit von postoperativen Tumorstadium und der Histologie eingruppiert, dies entscheidet über eine adjuvante Chemotherapie und Strahlentherapie. Primär operiert werden Patienten, die unter 6 Monate oder über 16 Jahre alt sind, da bei ihnen ein höheres Risiko besteht, nicht an einem Nephroblastom erkrankt zu sein.

Tumornephrektomie:

Die Tumornephrektomie wird grundsätzlich transperitoneal durchgeführt und beinhaltet neben der möglichst kompletten Resektion das genaue intraoperative Staging (Lymphknoten, Leber, Peritoneum, Vena cava).

Chemotherapie:

Die Chemotherapie wird immer als Kombinationschemotherapie verabreicht. Die effektivsten Medikamente sind Actinomycin-D und Vincristin. Diese beiden Medikamente werden in höheren Stadien mit Anthrazyclinen (Doxorubicin) ergänzt.

Strahlentherapie:

Die Indikation richtet sich nach der Histologie und dem lokalen Stadium nach neoadjuvanter Chemotherapie und Tumornephrektomie. Indikation zur Strahlentherapie sind Tumoren mit lokalem Stadium III , Tumoren mit hoher Malignität ab lokalem Stadium II und auf die Chemotherapie unzureichend ansprechende Lungenmetastasen.

Früherkennung:

Sonographische Früherkennungsuntersuchungen alle 3–4 Monate sollten bei Kindern mit über 5%igem Risiko für einen Wilms-Tumor durchgeführt werden (u.a. WAGR-Syndrom, Beckwith-Wiedemann Syndrom, familiärer Wilms-Tumor).

Prognose

90% aller Kinder mit einem Nephroblastom können geheilt werden. Die Prognose ist abhängig vom Tumorstadium, dem histologischen Subtyp, dem Therapieansprechen und molekularen Risikofaktoren. Prognostisch ungünstig sind Metastasen, diffuse Anaplasie, hohe Malignität, Blastem-Typ nach präoperativer Chemotherapie sowie bestimmte genetische Aberrationen wie 1q-Gain und kombinierter Verlust der Heterozygotie von 1p und 16q.

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Literatur Wilms-Tumor

Graf, N. & Reinhard, H. [Wilms tumors. Diagnosis and therapy].
Urologe A 2003, 42, W391-407; quiz W408-9

Kalapurakal u.a. 2004 KALAPURAKAL, J. A. ; DOME, J. S. ; PERLMAN, E. J. ; MALOGOLOWKIN, M. ; HAASE, G. M. ; GRUNDY, P. ; COPPES, M. J.: Management of Wilms’ tumor: current practice and future goals.
In: Lancet Oncol
5 (2004), Nr. 1, S. 37–46

Metzger, M. L. & Dome, J. S. Current therapy for Wilms' tumor.
Oncologist, 2005, 10, 815-826.

Wu u.a. 2005 WU, H. Y. ; SNYDER, 3rd ; D'ANGIO, G. J.: Wilms’ tumor management.
In: Curr Opin Urol
15 (2005), Nr. 4, S. 273–6

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  English Version: Wilms tumor (nephroblastoma)

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