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Altershypogonadismus: Therapie des Testosteronmangel des älteren Mannes

Definitionen des Altershypogonadismus

Der Altershypogonadismus, engl. late-onset hypogonadism (LOH) oder symptomatic late-onset hypogonadism (SLOH), ist eine Erkrankung des älteren Mannes mit Symptomen des Testosteronmangels sowie potentiell schädlichen Auswirkungen auf zahlreiche Organsysteme und einer Testosteronserumkonzentration unterhalb des Referenzbereiches. EAU-Guidelines Male Hypogonadism.

Veraltete aber gleichbedeutende Begriffe sind: partielles Androgendefizit des alten Mannes (PADAM), engl. androgen decline of the aging male (ADAM).

Epidemiologie und Pathophysiologie des Testosteronmangels im Alter

Hypothalamus-Hypophysen-Testosteron-Achse:

Ab dem 40. Lebensjahr besteht im Mittel ein langsamer physiologischer Abfall des Serumtestosterons; in der European Male Ageing Study betrug der Rückgang des Gesamttestosterons etwa 0,4 % pro Jahr und der Rückgang des freien Testosterons etwa 1,3 % pro Jahr. Da das Sexualhormon-bindende Globulin (SHBG) gleichzeitig ansteigt, sinkt das bioverfügbare Testosteron (freies und an Albumin gebundenes) noch stärker ab. Die Gegenregulation bewirkt eine Erhöhung des luteinisierenden Hormons (LH), die Rhythmik der LH-Freisetzung ist abgeflacht.

Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse:

Abfall der androgenen Nebennierenmetaboliten Dehydroepiandrosteron (DHEA).

Metabolisches Syndrom:

Das Vollbild des metabolischen Syndroms besteht aus abdomineller Fettleibigkeit, erhöhten Triglyceriden, vermindertem HDL-Cholesterin, erhöhtem arteriellen Blutdruck und vermehrter Insulinresistenz. Zahlreiche Studien haben einen Zusammenhang zwischen dem metabolischen Syndrom und dem Hypogonadismus herausgefunden (Wespes, 2013):

• Die Fettleibigkeit und die Konzentration von Leptin sind starke Risikofaktoren für einen Hypogonadismus und umgekehrt.
• Kastration oder Antiandrogene erhöhen das Risiko für ein metabolisches Syndrom.
• Die Substitution von Testosteron bessert Parameter des metabolischen Syndroms.
• Es ist noch unklar, ob das metabolische Syndrom den Hypogonadismus bedingt oder umgekehrt.

Epidemiologie:

Die Prävalenz laborchemisch erniedrigter Testosteronwerte liegt ohne Berücksichtigung klinischer Symptome bei etwa 20 % der Männer über 60, 30 % über 70 und 50 % über 80 Jahren (Harman u.a., 2001). Der Hypogonadismus ist häufiger bei älteren Männern, bei Adipositas, bei Komorbidität und bei einem schlechten Allgemeinzustand (Wu u.a., 2008).

Klinik des Testosteronmangels

Die Symptome sind unspezifisch und der Zusammenhang mit erniedrigten Testosteronkonzentrationen ist nicht eindeutig:

• Sexualität: die verminderte Libido ist ein Frühsymptom, im weiteren Verlauf auch erektile Dysfunktion.
• Psychische Veränderungen: Frühsymptome sind Störungen von Antrieb und Motivation sowie Schlafstörungen, später auch Depression und verminderte geistige Leistungsfähigkeit.
• Verminderter Haarwuchs und alternde Haut
• Osteoporose (verminderte Knochendichte)
• Zunehmende viszerale Fetteinlagerung mit metabolischem Syndrom

Diagnostik des Testosteronmangels

Basisdiagnostik:

Morgendliche Messung von Testosteron und FSH. Der untere Normwert für Testosteron beträgt 12 nmol/l (3,5 ng/ml). Ein pathologisch niedriger Wert muss durch eine zweite morgendliche nüchterne Messung an einem anderen Tag bestätigt werden; bei reversiblen Auslösern erfolgt die Wiederholung erst nach deren Beseitigung.

Erweiterte Hormondiagnostik:

Bei auffälligen Werten wird die Messung von Testosteron und FSH wiederholt und zusätzlich SHBG, Albumin, LH, FSH, TSH und Prolaktin bestimmt. Bei erniedrigten Hypophysenhormonen oder erhöhtem Prolaktin werden die anderen Hypophysenachsen getestet.

Freies Testosteron:

1&nash;3% des Testosterons im Blut liegt ungebunden vor, mehr als 97% ist an Bindeproteine wie SHBG und Albumin gebunden. Nach der Formel von Vermeulen kann mit der Konzentration von Testosteron, SHBG und Albumin das freie Testosteron berechnet werden, der Normwert liegt über 0,25 nmol/l. Die Berechnung des freien Testosterons gilt als aussagekräftiger als der freie Androgenindex (FAI) (Vermeulen u.a., 1999).

Diagnostik des metabolischen Syndroms:

Messung von Körpergewicht, Bauchumfang und Blutdruck. Bestimmung der Blutfette, Leberwerte und des HbA_1c .

Therapie des Testosteronmangels

Modifikation des Lebenswandels:

Viele Männer mit Hypogonadismus haben ein metabolisches Syndrom. Gewichtsreduktion, Optimierung der Ernährung, vermehrte körperliche Aktivität und konsequente Therapie des Diabetes mellitus alleine kann eine Besserung des Hypogonadismus erreichen und ist wichtiger als die Substitution des Testosterons alleine (Camacho u.a., 2013). Weitere wichtige Ansatzpunkte sind die Vermeidung von Alkohol und die suffiziente Behandlung von Begleiterkrankungen.

Testosteronsubstitution:

Die Testosteronsubstitution ist indiziert bei mehrfach nachgewiesenem Testosteronmangel und klinischen Beschwerden (sexuelle Dysfunktion, verminderte Knochendichte, therapierefraktäres metabolisches Syndrom, Diabetes mellitus Typ 2). Viele Männer mit Hypogonadismus haben ein metabolisches Syndrom, schon alleine die Modifikation des Lebenswandel (siehe oben) kann eine Besserung des Hypogonadismus erreichen und ist wichtiger als die Substitution des Testosterons alleine. Die Testosteronsubstitution ist jedoch eine gute Option in therapierefraktären Fällen zur Unterstützung der Lebensstilmodifikation (Grossmann u.a., 2017).

Kontraindikationen zur Testosteron-Substitutionstherapie:

Kontraindikationen zur Testosteron-Substitutionstherapie sind das Prostatakarzinom, das virile Mammakarzinom, schwere Herzinsuffizienz, ein Hämatokrit über 0,54, die obstruktive Schlafapnoe und ein vorhandener Kinderwunsch. Die Langzeitkomplikationen der Testosteronsubstitution bei Altershypogonadismus sind in der Häufigkeit und Schwere ungesichert, es fehlen vergleichende randomisierte Studien.

Intramuskuläre Depotpräparate:

Testosteronundecanoat ermöglicht eine sichere und langfristige Testosteronsubstitution. Die Nebenwirkungen durch Schwankungen der Testosteronkonzentration sind gegenüber älteren Präparaten wie z.B. Testosteroncypionat und Testosteronenanthat reduziert. Dosierung: Testosteronundecanoat 1000 mg i.m., erster Injektionsabstand sechs Wochen, dann etwa alle 10–14 Wochen, je nach Testosteronkonzentration und Beschwerden/Wohlbefinden.

Orale Testosteronpräparate:

Testosteronundecanoat in 2–3 Einzeldosen, die kurze Halbwertszeit ist nachteilig. Es gibt erhebliche pharmakokinetische Unterschiede bei den verfügbaren Präparaten (Andriol, Jatenzo). Ältere orale Testosteronpräparate sind lebertoxisch und damit obsolet.

Transdermale Testosteronpräparate:

Am häufigsten werden Testosterongels verordnet, gelegentlich auch Pflaster. Die morgendliche transdermale Applikation simuliert gut die physiologischen Testosteronschwankungen. Die Dosierung und Empfehlungen für die Dosisanpassung sind zwischen den verfügbaren Präparaten unterschiedlich.

Kontraindikationen:

Absolute Kontraindikationen sind aktives Prostatakarzinom, männliches Mammakarzinom und vorhandener Kinderwunsch. Relative Kontraindikationen sind ein Hämatokrit >0,54, schwere obstruktive Schlafapnoe, schwere LUTS, schwere Herzinsuffizienz, kürzliches kardiovaskuläres Ereignis und ein erhöhtes Thromboserisiko.

Nebenwirkungen:

Suppression der LH- und FSH-Produktion mit Unfruchtbarkeit, Brustspannen oder Brustvergrößerung, Erhöhung des Hämatokrits, Akne, Ödeme und mögliche Exazerbation eines okkulten Prostatakarzinoms. Für die kardiovaskuläre Sicherheit zeigen neuere randomisierte Daten bei sorgfältig ausgewählten hypogonadalen Männern kein erhöhtes Risiko schwerer kardiovaskulärer Ereignisse im mittelfristigen Verlauf; Langzeitdaten bleiben begrenzt (Lincoff u.a., 2023).

Therapieüberwachung bei Testosteronsubstitution:

Das Ziel der Substitutionstherapie wird in Abhängigkeit von den Symptomen unterschiedlich schnell erreicht. Eine Verbesserung der Libido kann in wenigen Wochen erwartet werden. Eine Verbesserung der erektilen Dysfunktion, Ejakulation oder Vitalität dauert bis zu sechs Monate. Eine Verbesserung der Knochendichte wird erst nach sechs Monaten messbar und kann bis zu drei Jahren nach Therapiebeginn weiter zunehmen.

Überwachung von möglichen Komplikationen:

Kontrolle von Beschwerden, Untersuchung der Brust, Testosteronspiegel, Hämatokrit und PSA vor Therapiebeginn und nach 3, 6 und 12 Monaten sowie danach jährlich.

Weitere Androgensubstitution:

Für eine DHEA- oder Östrogensubstitution gibt es keine ausreichende Datenlage.

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 Sachregistersuche: A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Literatur

Camacho, E. M.; Huhtaniemi, I. T.; O'Neill, T. W.; Finn, J. D.; Pye, S. R.; Lee, D. M.; Tajar, A.; Bartfai, G.; Boonen, S.; Casanueva, F. F.; Forti, G.; Giwercman, A.; Han, T. S.; Kula, K.; Keevil, B.; Lean, M. E.; Pendleton, N.; Punab, M.; Vanderschueren, D.; Wu, F. C. W. & Group, E. Age-associated changes in hypothalamic-pituitary-testicular function in middle-aged and older men are modified by weight change and lifestyle factors: longitudinal results from the European Male Ageing Study.
European journal of endocrinology, 2013, 168, 445-455.

Comhaire 2000 COMHAIRE, F. H.: Andropause: hormone replacement therapy in the ageing male.
In: Eur Urol
38 (2000), Nr. 6, S. 655–62

Grossmann, M. & Matsumoto, A. M. A Perspective on Middle-Aged and Older Men With Functional Hypogonadism: Focus on Holistic Management.
The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 2017, 102, 1067-1075

A. M. Lincoff, u.a., “Cardiovascular Safety of Testosterone-Replacement Therapy.,” NEJM, vol. 389, no. 2, pp. 107–117, 2023.

J. P. Mulhall, L. W. Trost, R. E. Brannigan, E. G. Kurez, and J. B. Redmon et al., “AUA Guideline: Evaluation and Management of Testosterone Deficiency.” [Online]. Available: https://www.auanet.org/guidelines-and-quality/guidelines/testosterone-deficiency-guideline

Rhoden und Morgentaler 2004 RHODEN, E. L. ; MORGENTALER, A.: Risks of testosterone-replacement therapy and recommendations for monitoring.
In: N Engl J Med
350 (2004), Nr. 5, S. 482–92

Wespes, E. Metabolic syndrome and hypogonadism
Eur Urol Suppl, 2013, 12, 2–6.

A. Salonia, S. Minhas, and C. Bettocchi, “EAU Guidelines: Sexual and Reproductive Health,” 2022. [Online]. Available: https://uroweb.org/guidelines/sexual-and-reproductive-health/.

Vermeulen, A.; Verdonck, L. & Kaufman, J. M. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum.
The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 1999, 84, 3666-3672

Wu, F. C. W.; Tajar, A.; Pye, S. R.; Silman, A. J.; Finn, J. D.; O'Neill, T. W.; Bartfai, G.; Casanueva, F.; Forti, G.; Giwercman, A.; Huhtaniemi, I. T.; Kula, K.; Punab, M.; Boonen, S.; Vanderschueren, D. & Group, E. M. A. S. Hypothalamic-pituitary-testicular axis disruptions in older men are differentially linked to age and modifiable risk factors: the European Male Aging Study.
The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 2008, 93, 2737-2745.

  English Version: Testosterone deficiency or late-onset hypogonadism

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