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Darolutamid: Nebenwirkungen, Kontraindikationen und Dosierung

Indikationen für Darolutamid

Kastrationssensibles metastasiertes Prostatakarzinom (M1 CSPC) mit hoher Tumorlast:

In randomisierten Studien zeigte die Dreifachkombination aus Standardhormontherapie intensiviert mit Darolutamid und Docetaxel-Chemotherapie Vorteile hinsichtlich Überleben und Krankheitsprogression. Die Tripletherapie in der ARASENS Studie (Hormontherapie + Darolutamid + Docetaxel) führte zu einem besseren Überleben (HR 0,68) und verlängertem progressionsfreien Überleben verglichen mit Hormontherapie und Docetaxel (Smith u.a., 2022a). Die zusätzlichen Nebenwirkungen durch die intensivierte Hormontherapie sind gering. Die Tripletherapie mit Darolutamid ist in den USA seit 2022 und in Europa seit 2023 zugelassen.

Kastrationsresistentes nicht-metastasiertes Prostatakarzinom (M0 CRPC):

Darolutamid ist eine Therapieoption bei steigenden PSA-Konzentrationen unter klassischer antiandrogener Therapie bei Patienten, bei denen (noch) nicht der Nachweis von Metastasen in der Bildgebung (Szintigraphie, CT) erbracht werden konnte. Die Zulassung ist beschränkt auf Patienten mit hohem Risiko: PSA-Verdopplungszeit unter 10 Monate. In der Zulassungsstudie (ARAMIS) verbesserte die Behandlung mit Darolutamid kombiniert mit der klassischen antiandrogenen Therapie das metastasenfreie Überleben (40 Monate vs. 18 Monate mit Placebo und Hormontherapie), das Gesamtüberleben war im Trend ebenfalls besser (Fizazi u.a., 2019).

Darolutamid ist nicht zugelassen für die Therapie des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (M1 CRPC).

Wirkmechanismus von Darolutamid

Darolutamid hemmt auf mehreren Ebenen die Signaltransduktion des Androgenzeptors:

Bindet an die liganden-bindende Domäne des Androgenrezeptors ohne agonistische Aktivität
unterbindet die Translokation aktivierter Rezeptoren in den Zellkern
inhibiert die Bindung des aktivierten Androgenrezeptors an die DNA

Pharmakokinetik

Etwa 60–75% Bioverfügbarkeit bei Einnahme mit den Mahlzeiten, 92% Plasmaproteinbindung, hepatische Metabolisierung von Apalutamid v.a. via CYP3A4, Halbwertszeit 20 h, Ausscheidung inaktiver Metabolite renal (63%) und über die Fäces.

Nebenwirkungen von Darolutamid

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Müdigkeit (16%), milde Neutropenie oder erhöhte Leberwerte. Erhöhtes kardiovaskuläres Risiko (z.B. Herzinsuffizienz 2% vs. 1%). Im Vergleich zu Apalutamid oder Enzalutamid weniger zentralnervöse Nebenwirkungen wie Stürze, Epilepsie oder Müdigkeit (Halabi u.a., 2021).

Wechselwirkungen

CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin reduzieren die Wirksamkeit, Vorsicht vor CYP3A4-Inhibitoren wie Antimykotika.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Darolutamid. Frauen und Kinder.

Dosierung

600 mg Darolutamid (zwei 300 mg Kapseln) p.o. 1-0-1 mit den Mahlzeiten, Tagesdosis 1200 mg. Die zusätzliche Gabe von Prednisolon wird nicht empfohlen. Dosisreduktion auf 300 mg 1-0-1 bei schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz. Abbruch der Behandlung bei Progress oder Unverträglichkeit.

Präparatenamen

Nubeqa

Apalutamid

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Literatur

Smith, M. R.; Saad, F.; Chowdhury, S.; Oudard, S.; Hadaschik, B. A.; Graff, J. N.; Olmos, D.; Mainwaring, P. N.; Lee, J. Y.; Uemura, H.; Lopez-Gitlitz, A.; Trudel, G. C.; Espina, B. M.; Shu, Y.; Park, Y. C.; Rackoff, W. R.; Yu, M. K.; Small, E. J. & Investigators, S. Apalutamide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer.
The New England journal of medicine, 2018

English Version: Apalutamide