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Ipilimumab: Wirkmechanismus, Nebenwirkungen, Kontraindikationen und Dosierung

Wirkmechanismus von Ipilimumab

Ipilimumab ist ein humaner IgG1 monoklonaler Antikörper, der das Cytotoxic T-Lymphocyte–Associated Antigen 4 (CTLA-4) blockiert. CTLA-4 ist ein inhibitorischer Immun-Checkpoint auf T-Zellen. Durch die Verhinderung der CTLA-4-vermittelten Down-Regulation verstärkt Ipilimumab das T-Zell-Priming und die antitumorale Aktivität.

Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab

Für das metastasierte Nierenzellkarzinom (mRCC) ist die Kombination aus Nivolumab plus Ipilimumab eine etablierte Erstlinienoption für Patienten mit mittlerem oder hohem Risiko. Die Studie CheckMate-214 zeigte signifikante Vorteile beim Gesamtüberleben (56 vs. 38 Monate nach 5 Jahren Nachbeobachtung) im Vergleich zu Sunitinib in der Erstlinie bei intermediärer und ungünstiger Prognose. Die Kombination zeigt zudem eine gute Aktivität bei Patientinnen und Patienten mit sarkomatoider Differenzierung.

Pharmakokinetik von Ipilimumab

Ipilimumab wird als intravenöse Infusion verabreicht, üblicherweise über etwa 30 Minuten. Die mittlere terminale Halbwertszeit beträgt ungefähr 15 Tage; die Clearance erfolgt über katabole Protein-Abbauwege.

Nebenwirkungen von Ipilimumab

Ipilimumab kann immunvermittelte Nebenwirkungen verursachen, die während der Behandlung oder nach Absetzen auftreten können. Siehe Abschnitt Nebenwirkungen der Immun-Checkpoint Inhibition. Abhängig vom Schweregrad sollte Ipilimumab pausiert oder dauerhaft beendet und eine hoch dosierte Kortikosteroidtherapie eingeleitet werden (z. B. Methylprednisolon 1–2 mg/kg/Tag) mit anschließendem Ausschleichen; bei refraktärem Verlauf kommen zusätzliche Immunsuppressiva in Betracht.

• Gastrointestinal: Immunvermittelte Kolitis und Diarrhö; unbehandelt besteht ein Perforationsrisiko.
• Hepatisch: Immunvermittelte Hepatitis mit Anstieg von Transaminasen/Bilirubin.
• Endokrin: Hypophysitis, Hypo-/Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz, Typ-1-Diabetes (einschließlich diabetischer Ketoazidose).
• Pulmonal: Pneumonitis (seltener als unter PD-1/PD-L1-Inhibitoren).
• Dermatologisch: Exanthem, Pruritus; selten schwere kutane Arzneimittelreaktionen.
• Sonstige: Nephritis, Uveitis, neurologische Syndrome, hämatologische Zytopenien; Infusionsreaktionen.

Kontraindikationen für Ipilimumab

Kinder unter 12 Jahren, Vermeidung in Schwangerschaft und Stillzeit. Immunvermittelte Nebenwirkungen Grad 4, persistierende Nebenwirkungen Grad 2/3 trotz einer Pausierung der Therapie und Behandlung mit Corticosteroiden.

Wechselwirkungen mit Ipilimumab

• Systemische Corticosteroide und andere Immunsuppressiva sollten wegen der potenziellen Beeinflussung der pharmakodynamischen Aktivität vermieden werden.
• Lebendimpfstoffe sind während der Behandlung kontraindiziert. Inaktivierte/abgetötete Impfstoffe können verabreicht werden.
• Es besteht eine komplexe Interaktion zwischen dem Mikrobiom des Darms und dem Wirkmechanismus des Immuncheckpoint Inhibitoren. Die Gabe von Antibiotika hat negative Auswirkungen auf die Wirksamkeit der CPI und sollte vermieden werden (Pinato u.a., 2019).

Dosierung von Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab zur Behandlung des mRCC

• Induktion: Nivolumab 3 mg/kg i.v. + Ipilimumab 1 mg/kg i.v. alle 3 Wochen für 4 Dosen.
• Erhaltung: Anschließend Nivolumab-Monotherapie mit 240 mg i.v. alle 2 Wochen oder 480 mg i.v. alle 4 Wochen bis Progression oder inakzeptabler Toxizität.

Kontrollen während der Therapie

Siehe auch Abschnitt Nebenwirkungen der Immuncheckpoint-Inhibition. Regelmäßige Kontrollen von Blutbild, Elektrolyte, Leberwerte, Lipase, Blutgerinnung, Blutzucker, Kreatinin, Schilddrüsenwerte, Haut, neurologischer Status, Mundhöhle und Blutdruck. Vor jedem Therapiezyklus mit Ipilimumab soll auf Symptome und Laborveränderungen geachtet werden. Der Patient benötigt eine sorgfältige Aufklärung und Befragung über mögliche Nebenwirkungen von allen Organsystemen, damit ohne Verzug weitere Diagnostik und eine Pausierung, Absetzen und/oder Steroidgabe möglich ist.

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Literatur

L. Albiges, N. M. Tannir, M. Burotto, D. McDermott, E. R. Plimack, and R. J. Motzer, “Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma: extended 4-year follow-up of the phase III CheckMate 214 trial.,” ESMO open, vol. 5, no. 6, p. e001079, 2020.

  English Version: Pharmacology of ipilimumab

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