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Nivolumab: Wirkmechanismus, Nebenwirkungen und Dosierung

Wirkmechanismus von Nivolumab:

Nivolumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen den PD-1 Rezeptor. Die Hemmung des Immun-Checkpoint "Programmed Cell Death"-1 Rezeptors führt zur Stärkung der zellulären Immunreaktion gegen das fortgeschrittene Nierenzellkarzinom.

Urologische Indikationen: aktuell bestehen Zulassungen für

• Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms
• Therapie des metastasierten Harnblasenkarzinoms
• Adjuvante Therapie des Harnblasenkarzinoms nach Zystektomie mit hohem Rezidivrisiko und Tumorzell-PD-L1-Expression ≥1%

Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms mit Nivolumab

Nivolumab ist für die Erstlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms in Kombination mit Cabozantinib (alle Prognosegruppen) und in Kombination mit Ipilimumab für Patienten mit schlechter Prognose zugelassen. Weiterhin ist die Monotherapie mit Nivolumab zur Zweitlinientherapie zugelassen.

• Nivolumab kombiniert mit Cabozantinib: zeigte in der CheckMate"=9ER Studie verbessertes progressionsfreies Überleben (17 vs. 8 Monate, HR 0,51), Gesamtansprechen (56% vs. 27%), komplette Remission (8% vs. 5%) und Gesamtüberleben (HR 0,60) im Vergleich zu Sunitinib, der Vorteil war in allen Risikogruppen nachweisbar (Choueiri u.a., 2021a).
• Nivolumab kombiniert mit Ipilimumab: zeigte in der CheckMate-214 Studie gegenüber Sunitinib in der Erstlinientherapie bei Patienten mit mittlerer und schlechter Prognose Vorteile im progressionsfreien Überleben sowie im Gesamtüberleben (56 vs. 38 Monate nach 5 Jahren Nachbeobachtung). Die Kombination zeigt auch ein gutes Ansprechen bei sarkomatoidem Nierenzellkarzinom (Albiges u.a., 2020)
• Nivolumab Monotherapie: verbesserte als Zweitlinientherapie nach Versagen der TKI das progressionsfreie Überleben, die Ansprechrate (CR + PR: 25 vs. 5%) und das Gesamtüberleben (25 vs. 20 Monate) im Vergleich zu Everolimus und zeigte dabei weniger Nebenwirkungen (Motzer u.a., 2015).

Therapie des fortgeschrittenen Harnblasenkarzinoms mit Nivolumab

Nivolumab ist für die Zweitlinientherapie des metastasierten Harnblasenkarzinoms nach platinhaltiger Chemotherapie und für die adjvuvante Therapie nach Zystektomie zugelassen.

Nivolumab zeigte als Zweitlinientherapie gegen das metastasierte Harnblasenkarzinom eine Ansprechrate von 20–26%, die Überlebenszeit betrug 9–10 Monate (Sharma u.a., 2016) (Sharma u.a., 2017). Nivolumab wurde 2017 von der EMA zugelassen.

Nivolumab verbessert bei Pat. mit hohem Rezidivrisiko (pT3–4 oder pTN+) und Tumorzell-PD-L1-Expression ≥1% nach Zystektomie das progressionsfreie Überleben (Bajorin u.a., 2021): 21 Monate (Nivolumab) vs. 11 Monate (Placebo).

Pharmakokinetik von Nivolumab:

Intravenöse Gabe über eine Stunde. Halbwertszeit 26 Tage. Deaktivierung durch katabolen Proteinstoffwechsel.

Nebenwirkungen von Nivolumab:

Die Behandlung mit Nivolumab ist mit immunvermittelten Nebenwirkungen assoziiert, welche bis zu fünf Monate nach der letzten Dosis auftreten können. In Abhängigkeit vom Schweregrad der Nebenwirkung sollte die Behandlung mit Nivolumab aufgeschoben oder abgebrochen werden. Weiterhin ist eine Behandlung mit Corticosteroiden in Abhängigkeit der Schwere der Nebenwirkungen notwendig (1–3 mg/kgKG/Tag Methylprednisolon). Siehe auch Abschnitt Nebenwirkungen der Immuncheckpoint-Inhibition.

• Immunsystem: infusionsbedingte Reaktionen, gelegentlich anaphylaktische Reaktion oder Vaskulitis.
• Pneumonitis (3%): mit radiologischen Veränderungen im Rö-Thorax, Dyspnoe und Hypoxie.
• Kolitis (13%): mit Bauchschmerzen, Diarrhoe, Schleim oder Blut im Stuhl.
• Hepatitis (7%): mit Anstieg der Transaminasen und Bilirubin.
• Nephritis (3%): mit Anstieg des Kreatinins.
• Endokrinopathien (8%): einschließlich Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis, Diabetes mellitus und diabetische Ketoazidose.
• Dermatitis (28%): von harmlosen Exanthemen bis zu einer toxischen epidermalen Nekrolyse oder Stevens-Johnson Syndrom.
• Blut: Anämie 4%, Neutropenie 0,5%.
• Seltene Komplikationen unter 1%: Pankreatitis, Uveitis, Demyelinisierung, autoimmune Neuropathie, Guillain-Barré-Syndrom, Hypophyseninsuffizienz und myasthenes Syndrom.

Kontraindikationen von Nivolumab:

Verlust des klinischen Nutzens oder eindeutige Krankheitsprogression, immunvermittelte Nebenwirkungen Grad 4, persistierende Nebenwirkungen Grad 2/3 trotz einer Pausierung der Therapie und Behandlung mit Corticosteroiden. Schwangerschaft und Stillzeit.

Wechselwirkungen von Nivolumab:

Systemische Corticosteroide und andere Immunsuppressiva sollten wegen der potenziellen Beeinflussung der pharmakodynamischen Aktivität vermieden werden. Es besteht eine komplexe Interaktion zwischen dem Mikrobiom des Darms und dem Wirkmechanismus des Immuncheckpoint Inhibitoren. Die Gabe von Antibiotika hat teilweise dramatische negative Auswirkungen auf die Wirksamkeit der CPI und sollte vermieden werden (Pinato u.a., 2019).

Dosierung der Nivolumab Monotherapie:

240 mg alle zwei Wochen als Kurzinfusion (über 30 min) oder 480 mg alle vier Wochen als Kurzinfusion (über 60 min).

Dosierung der Nivolumab Kombinationstherapie mit Ipilimumab:

1 mg/kgKG Nivolumab kombiniert mit 3 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen intravenös für insgesamt vier Zyklen. Anschließend folgt die Nivolumab Monotherapie mit o.g. Dosierung.

Kontrollen während der Therapie mit Nivolumab:

Siehe auch Abschnitt Nebenwirkungen der Immuncheckpoint-Inhibition. Regelmäßige Kontrollen von Blutbild, Elektrolyte, Leberwerte, Lipase, Blutgerinnung, Blutzucker, Kreatinin, Schilddrüsenwerte, Haut, neurologischer Status, Mundhöhle und Blutdruck. Vor jedem Therapiezyklus soll auf Symptome und Laborveränderungen geachtet werden. Der Patient benötigt eine sorgfältige Aufklärung und Befragung über mögliche Nebenwirkungen von allen Organsystemen, damit ohne Verzug weitere Diagnostik und eine Pausierung, Absetzen und/oder Steroidgabe möglich ist.

Präparatenamen von Nivolumab:

Opdivo.

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Literatur

L. Albiges, N. M. Tannir, M. Burotto, D. McDermott, E. R. Plimack, and R. J. Motzer, “Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma: extended 4-year follow-up of the phase III CheckMate 214 trial.,” ESMO open, vol. 5, no. 6, p. e001079, 2020.

D. F. Bajorin et al., “Adjuvant Nivolumab versus Placebo in Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma.,” NEJM, vol. 384, no. 22, pp. 2102–2114, 2021, doi: 10.1056/NEJMoa2034442.

Motzer, R. J.; Escudier, B.; McDermott, D. F.; George, S.; Hammers, H. J.; Srinivas, S.; Tykodi, S. S.; Sosman, J. A.; Procopio, G.; Plimack, E. R.; Castellano, D.; Choueiri, T. K.; Gurney, H.; Donskov, F.; Bono, P.; Wagstaff, J.; Gauler, T. C.; Ueda, T.; Tomita, Y.; Schutz, F. A.; Kollmannsberger, C.; Larkin, J.; Ravaud, A.; Simon, J. S.; Xu, L.-A.; Waxman, I. M.; Sharma, P. & CheckMate025 Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma.
New Engl J Med 2015, 373, 1803-1813.

Sharma, P.; Callahan, M. K.; Bono, P.; Kim, J.; Spiliopoulou, P.; Calvo, E.; Pillai, R. N.; Ott, P. A.; de Braud, F.; Morse, M.; Le, D. T.; Jaeger, D.; Chan, E.; Harbison, C.; Lin, C.-S.; Tschaika, M.; Azrilevich, A. & Rosenberg, J. E. Nivolumab monotherapy in recurrent metastatic urothelial carcinoma (CheckMate 032): a multicentre, open-label, two-stage, multi-arm, phase 1/2 trial.
The Lancet. Oncology, 2016, 17, 1590-1598.

Sharma, P.; Retz, M.; Siefker-Radtke, A.; Baron, A.; Necchi, A.; Bedke, J.; Plimack, E. R.; Vaena, D.; Grimm, M.-O.; Bracarda, S.; Arranz, J. Á.; Pal, S.; Ohyama, C.; Saci, A.; Qu, X.; Lambert, A.; Krishnan, S.; Azrilevich, A. & Galsky, M. D. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial.
The Lancet. Oncology, 2017, 18, 312-322.