Dr. med. Dirk Manski

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Von-Hippel-Lindau-Syndrom

Zusammenfassende Literatur Hippel-Lindau-Syndrom: (Lonser u.a., 2003).

Definition des Hippel-Lindau-Syndroms

Autosomal dominant vererbtes Neoplasie-Syndrom (Phakomatose s. u.) durch eine Keimzellmutation des VHL Tumorsuppressorgens. Es entstehen benigne und maligne Tumoren des ZNS, der Nieren, Nebennieren, der Bauchspeicheldrüse und anderen Organen.

Phakomatose:

Sammelbegriff für klinische Syndrome mit ektodermalen Tumoren und Fehlbildungen: tuberöse Hirnsklerose, von-Hippel-Lindau-Syndrom, Sturge-Weber-Krabbe-Syndrom, Morbus Recklinghausen.

Epidemiologie

1:35000.

Ätiologie des Hippel-Lindau-Syndroms

Genetik:

Autosomal dominante Vererbung, VHL Genmutationen auf Chromosom 3, je nach Typ der Mutation entstehen unterschiedliche Manifestationen in unten aufgeführten Organen. 100 % Penetranz.

VHL-Protein:

das VHL-Protein ist ein Tumorsuppressorprotein. Mutationen von VHL verursachen eine fehlende Tumorsuppressorfunktion entweder durch die fehlende Inaktivierung von HIF oder durch die VHL-Dysfunktion selbst. In der Folge werden chronisch vermehrt Wachstumsfaktoren exprimiert wie VEGF, PDGF oder TGF-α.

Pathologie und Klinik des Hippel-Lindau-Syndroms

Nieren:

Meist bilaterale und multifokale Nierenzysten, aus der Epithelauskleidung entsteht das Nierenzellkarzinom. Bis zu 70% der Genträger entwickeln bis zum Alter von 60 Jahren ein Nierenzellkarzinom. Am Anfang asymptomatische Erkrankung, später entwickeln die Patienten Flankenschmerzen, Hämaturie und tastbare Tumoren.

Nebenhoden:

papilläre Zystadenome des Nebenhodens (25–60 %) sind benigne, meist symptomlos und fallen durch eine skrotale Raumforderung auf. Bei bilateralem Befall kann auch die Fruchtbarkeit eingeschränkt sein.

Nebennieren:

Phäochromozytom adrenal oder extraadrenal (10–20 %), in 5 % maligne. Erkrankungsbeginn im Mittel 30 Jahre. Klinisch entstehen anfallsartig arterieller Hypertonus, Herzklopfen, Kopfschmerzen, Schweißausbruch, Blässe und Übelkeit.

Adnexen:

analog zum Nebenhoden entstehen aus embryonalen Resten Zystadenome, meist symptomlos.

ZNS:

benigne Hämangioblastome des ZNS (v. a. Cerebellum und Rückenmark) in 60–80 %. Erkrankungsbeginn im Mittel 33 Jahre. Die neurologischen Beschwerden sind abhängig von der Lokalisation.

Augen:

benigne retinale Hämangioblastome (bis 60 %) verursachen Sehschwächen und Blindheit durch Einblutungen und Netzhautablösungen. Erkrankungsbeginn im Mittel 25 Jahre.

Ohren:

Tumoren des endolymphatischen Sacks am Innenohr verursachen Innenohrschwerhörigkeit, Tinnitus und Schwindel (10 %).

Pankreas:

Zysten oder neuroendokrine Tumoren des Pankreas (8–17 %) verursachen nur selten Beschwerden.

Diagnostik des Hippel-Lindau-Syndroms

Klinische Diagnose:

Bei positiver VHL-Familienanamnese ist für die klinische Diagnose notwendig: Angiom der Retina, Hämangioblastom des Gehirns oder Rückenmarks, Phäochromozytom, multiple Zysten des Pankreas oder der Niere oder ein Nierenzellkarzinom vor dem 60. Lebensjahr.

Bei Patienten ohne VHL-Familienanamnese ist für die klinische Diagnose notwendig: zwei oder mehr Hämangioblastome des ZNS, oder ein Hämangioblastom des ZNS mit einer viszeralen Manifestation wie Nieren- oder Pankreaszysten, Nierentumor oder Phäochromozytom.

Genetische Diagnostik:

Der Nachweis des VHL Gendefektes ist aufgrund verschiedener Mutationen aufwendig. Die genetische Diagnostik und Beratung ist indiziert bei klinischer Diagnose (siehe oben) und, nach vorheriger genetischer Beratung, bei Patienten mit positiver Familienanamnese.

Früherkennung und Nachsorgen:

Fundoskopien (jährlich), Sonographie und CT-Abdomen (jährlich), 24 h-Urin auf Katecholamine und Vanillinmandelsäure (jährlich), MRT des Rückenmarks und Kleinhirns (jährlich), MRT-Innenohr bei Beschwerden.

Therapie des Hippel-Lindau-Syndroms

Urologische Therapie:

Nierentumoren:

möglichst organerhaltende Resektion ab einer Tumorgröße von 3 cm [siehe Kapitel laparoskopische Nierenteilresektion oder offene Nierenteilresektion]. Tumoren unter 3 cm Größe werden engmaschig durch Bildgebung beobachtet, es besteht bis zu dieser Größe nur ein geringes Risiko einer Metastasenentstehung.
In 75 % entsteht ein Rezidiv des Nierentumors, daher ist im Verlauf bei bis zu 25 % eine bilaterale Nephrektomie notwendig.
Experimentelle Therapie: Kryotherapie oder Radiofrequenztherapie bei kleinen Nierentumoren.

Phäochromozytom:

bei Phäochromozytomen erfolgt die medikamentöse Alpha-Blockade, dann die Resektion der tumortragenden Nebenniere.

Nebenhoden:

konservative Therapie der benignen Zystadenome des Nebenhodens.

Neurochirurgische Therapie:

bei Beschwerden werden die Hämangioblastome entfernt.
Als Alternative können Hämangioblastome unter 3 cm und ohne Zysten stereotaktisch bestrahlt werden.

Ophthalmologische Therapie:

Laserkoagulation der Hämangioblastome. Bei Gefahr der Netzhautablösung ist evtl. eine Vitrektomie indiziert.

HNO-ärztliche Therapie:

Exzision von Endolymphsacktumoren bei Beschwerden.

Abdominalchirurgische Therapie:

Resektion von Pankreastumoren, in Abhängigkeit der Größe ist eine Enukleation, Pankreasschwanzresektion, pyloruserhaltende Pankreatoduodenektomie nach Whipple oder eine komplette Pankreasresektion notwendig.

Prognose des Hippel-Lindau-Syndroms

Die Lebenserwartung in historischen Serien lag unter 50 Jahre, die Todesursache war am häufigsten das Nierenzellkarzinom.







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Literatur Hippel-Lindau-Syndrom

Lonser u.a. 2003 LONSER, R. R. ; GLENN, G. M. ; WALTHER, M. ; CHEW, E. Y. ; LIBUTTI, S. K. ; LINEHAN, W. M. ; OLDFIELD, E. H.:
von Hippel-Lindau disease.
In: Lancet
361 (2003), Nr. 9374, S. 2059–67