Dr. med. Dirk Manski

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Harnblasenkarzinom (5/5): Chemotherapie und Prognose


Zusammenfassende Literatur Harnblasenkarzinom: EAU Leitlinien oberflächliches Harnblasenkarzinom (Babjuk u.a., 2017). EAU Leitlinie fortgeschrittenes Harnblasenkarzinom (Witjes u.a., 2017). S3-Leitlinie der DGU und Leitlinienprogramm Onkologie: Harnblasenkarzinom (2017).

Therapie des Harnblasenkarzinoms (Fortsetzung 2/2)

Radikale Zystektomie

Indikationen zur Zystektomie:

Harnblasenkarzinom mit Tumorstadium größer als T1, oberflächliches high-grade Harnblasenkarzinom mit hohem Progressionsrisiko [Tab. Rezidivscore und Tab. Rezidivrisiko] bei jungen Patienten (frühelektive Zystektomie), Rezidiv eines Rezidiv eines oberflächlichen high-grade Tumors, endoskopisch nicht beherrschbares oberflächliches Karzinom, Schrumpfblase nach intravesikaler Chemotherapie, palliativ bei metastasiertem Urothelkarzinom.

Technik der Zystektomie und Harnableitung:

Entfernung der Harnblase mit Sicherheitsabstand und Durchführung einer gründlichen pelvinen Lymphadenektomie. Beim Mann wird zusätzlich die Prostata entfernt, bei der Frau ein Teil der Vaginalvorderwand, Uterus und wahlweise die Adnexen. Falls bei der Frau keine orthotope Neoblase geplant ist, wird die Harnröhre ebenfalls reseziert. Die Technik der Zystektomie ist bei Mann und Frau unterschiedlich:

Alternative Zystektomietechniken:

Um sexuelle Nebenwirkungen und Harninkontinenz zu vermeiden, wurden sowohl bei der Frau (Koie u.a., 2010) als auch beim Mann (Mertens u.a., 2014) technische Modifikationen publiziert. Bei der Frau führt der Erhalt der vaginalen Vorderwand und des Uterus zu einem besseren Sexualleben und Kontinenz nach der OP. Beim Mann führt der Erhalt der Prostatakapsel zu einer besseren Schonung von Schließmuskel und Nn. cavernosi, dies verbessert ebenfalls die Kontinenz und die erektile Funktion. Eine sorgfältige Selektion der Patienten im Abhängigkeit des intravesikalen Tumorwachstums ist elementar für den onkologischen Erfolg. Das Trigonum und die prostatische Harnröhre sollten ohne Tumorbefall sein, vor Anwendung o.g. Techniken sollten gezielte Biopsien präoperativ durchgeführt werden.

Onkologische Ergebnisse nach Zystektomie:

siehe unten unter Harnblasenkarzinom Prognose.

Neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie und Zystektomie:

mehrere Studien belegen die verlängerte Überlebenszeit bei neoadjuvanter als auch adjuvanter Chemotherapie. Indikationen sind organüberschreitendes Wachstum oder Lymphknotenmetastasen präoperativ in der Bildgebung oder eine entsprechende Histologie postoperativ.

Dosierung: neoadjuvant werden 2–4 Zyklen MVAC oder Gemcitabin/Cisplatin verabreicht, die weitere postoperative Chemotherapie entscheidet sich in Abhängigkeit der Histologie und Ansprechen. Als adjuvante Chemotherapie werden nach Zystektomie mit hoher Rezidivwahrscheinlichkeit 4 Zyklen veranschlagt.

Neoadjuvante Strahlentherapie und Zystektomie:

obwohl einzelne Studien einen positiven Effekt der neoadjuvanten Strahlentherapie nachweisen konnten, betrifft dies vor allem die lokale Kontrolle des Tumors. Die Überlebensrate wird vor allem durch das Auftreten von Fernmetastasen bestimmt, und diese werden durch die Bestrahlung nicht reduziert.

Partielle Zystektomie

Bei lokalisiertem Harnblasenkarzinom mit Muskelinvasion, insbesondere beim Wachstum am Harnblasendach (Urachuskarzinom), ist die partielle Zystektomie mit pelviner Lymphadenektomie eine Therapiealternative zur radikalen Zystektomie. Weiterhin sind auch Harnblasenkarzinome in Harnblasendivertikeln gut geeignet für die Harnblasenteilresektion, dies gilt auch für große oberflächliche Divertikeltumoren. Nachtteilig ist das Risiko des intravesikalen Rezidivs und die damit notwendigen engmaschigen Kontrollen, die zweizeitige radikale Zystektomie bei Tumorprogress ist in bis zu 25% notwendig. Folgende Voraussetzung werden empfohlen, um vergleichbare onkologische Ergebnisse zu erzielen (Capitanio u.a., 2009):

Harnblasenerhalt mit Radiochemotherapie

Gewinnt als kombiniertes Therapieschema des Harnblasenkarzinoms kurative Bedeutung: nach einer radikalen TURB folgt eine perkutane Radiatio und Chemotherapie (Cisplatin-haltig). Bei vergleichbaren Tumorstadien und Patientenselektionen werden anscheinend nicht wesentlich schlechtere Ergebnisse im Vergleich zur radikalen Zystektomie berichtet: 5JÜR 48–63 %, 36–43 % Langzeitüberleben ohne Notwendigkeit der Zystektomie.

Nachteilig sind die hohe Nebenwirkungsrate, die Notwendigkeit der aufwendigen interdisziplinären Behandlung und die hohe Rezidivrate an oberflächlichen Tumoren mit anhaltender Notwendigkeit an interventionellen Eingriffen. Ein eindeutiger Vorteil im Bereich der Lebensqualität scheint bei den guten funktionellen Ergebnissen der Neoblase mehr als fraglich.

Palliative Strahlentherapie des Harnblasenkarzinoms

Die Strahlentherapie besitzt als alleiniger kurativer Ansatz keine Bedeutung mehr. Mögliche Indikation zur alleinigen Strahlentherapie des Harnblasenkarzinoms ist die Palliation von lokalen Tumorschmerzen oder therapierefraktären Blutungen.

Chemotherapie des Harnblasenkarzinoms

Indikationen zur Chemotherapie:

Neoadjuvante Chemotherapie bei fortgeschrittenem Harnblasenkarzinom. Lk- oder Fernmetastasen. Rezidiv nach radikaler Zystektomie. Organüberschreitendes Tumorwachstum (Adjuvante Chemotherapie).

Methotrexat, Vinblastin, Adriamycin (=Doxorubin) und Cisplatin (MVAC Schema):

Mit dem MVAC-Schema erhalten 13–35 % der Patienten eine komplette Remission (CR). Die Ansprechrate oder overall response (OR) liegt in Phase III-Studien bei 35–45 %. Die mediane Überlebenszeit beträgt trotz Chemotherapie nur 14 Monate bei metastasiertem Urothelkarzinom. Die 6JÜR liegt unter 5 %. Bei fehlenden viszeralen Metastasen (nur Lk) und einem Karnofsky-Index über 79 % sind Überlebenszeiten um die 30 Monate und 5JÜR von 33 % zu erwarten.

Hohe Nebenwirkungsrate: vor allem Mukositis, KM-Depression (Leukopenie, leukopenisches Fieber), Alopezie, Übelkeit, Erbrechen, Tod. Anzahl der Zyklen s.u. bei Gemcitabin und Cisplatin. Siehe auch Kapitel Medikamente/Chemotherapie zur allgemeinen Pharmakologie.

Gemcitabin und Cisplatin (GC):

Gemcitanbine und Cisplatin ist in randomisierten Studien gleich gut wie MVAC (MÜZ, CR, OR), jedoch mit weniger Nebenwirkungen. Bei guter Verträglichkeit werden bei nachgewiesenen Metastasen 6 Zyklen verabreicht. Nach Zystektomie mit hoher Rezidivwahrscheinlichkeit (T3–4 oder N1–3) werden 4 Zyklen veranschlagt. Dosierung und Chemotherapieplan von Cisplatin-Gemcitabin.

Zweitlinientherapie des metastasierten Harnblasenkarzinoms:

Eine Zweitlinientherapie ist nur bei gutem Allgemeinzustand des Patienten eine sinnvolle Therapieoption.

Gemcitabin und Cisplatin (GC):

Wenn die Remission nach cisplatinhaltiger Chemotherapie mehr als ein halbes Jahr anhält, so ist bei Progress die erneute Gabe einer cisplatinhaltigen Chemotherapie eine sinnvolle Option.

Gemcitabin/Paclitaxel:

3 Wochen-Schema (Gemcitabin 1000 mg/m2 am Tag 1 und 8; Paclitaxel 175 mg/m2 am Tag 1) mit maximal 6 Zyklen.

Vinflunin:

Vinflunin ist ein Mikrotubuli-Inhibitor, in Studien geringfügig verbessertes Überleben (6,9 vs. 4,6 Monate) im Vergleich zur palliativen Therapie (Bellmunt u.a., 2009). Pharmakologie und Nebenwirkungen siehe Abschnitt Vinflunin.

Immuntherapie des fortgeschrittenen Harnblasenkarzinoms:

Die unten genannten Substanzen richten sich gegen den Immun-Checkpoint "Programmed Death" Signalweg, dies führt zur Stärkung der zellulären Immunreaktion gegen den Tumor. Obwohl für die meisten Substanzen keine Phase III Studien vorliegen, wurde aufgrund der Phase II Daten eine vorzeitige Zulassung ausgesprochen. Für die vorzeitige Zulassung sprachen die bessere Verträglichkeit gegen über der Zweitlinienchemotherapie und eine relative hohe Rate an partieller und kompletter Remission bei einer Erkrankung mit sehr schlechter Prognose.

Atezolizumab:

Atezolizumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen PD-L1 (Programmed death-ligand 1), welcher die Interaktion zwischen PD-L1 und seinem PD-1-Rezeptor stört. Die Dosierung von Atezolizumab beträgt 1200 mg alle drei Wochen intravenös. Bei Patienten unter Progress nach Cisplatin-Chemotherapie betrug die Ansprechrate 15% und 5% komplette Remission (Rosenberg u.a., 2016). Je höher die PD-L1-Expression, desto besser war das Gesamtüberleben (11 vs. 9 vs. 8 Monate), Atezolizumab wurde 2016 ohne Phase III Studie von der FDA zugelassen. In Europa erhielt Atezolizumab 2017 die Zulassung, obwohl die Phase III Studie das Gesamtüberleben nicht verbessern konnte. Die Verträglichkeit von Atezolizumab war jedoch besser als die Second-Line Chemotherapie mit Vinflunin, Paclitaxel oder Docetaxel (Powles u.a., 2017).

Nivolumab:

Nivolumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen den PD-1 Rezeptor. Die Dosierung von Nivolumab beträgt 3 mg/kgKG alle 2 Wochen intravenös. Nivolumab zeigte als Zweitlinientherapie eine Ansprechrate von 20–26%, die Überlebenszeit betrug 9–10 Monate (Sharma u.a., 2016) (Sharma u.a., 2017). Nivolumab wurde 2017 von der EMA zugelassen.

Pembrolizumab:

Pembrolizumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen den PD-1 Rezeptor. Die Dosierung von Pembrolizumab beträgt 200 mg alle drei Wochen intravenös. Pembrolizumab verbesserte in einer Phase III Studie im Vergleich zur Zweitlinienchemotherapie die Ansprechrate (21 vs. 11%) und das Überleben (10 vs. 7 Monate) (Bellmunt u.a., 2017). Pembrolizumab wurde 2017 als Zweitlinientherapie und als Erstlinientherapie bei cisplatinungeeigneten Patieten von der EMA zugelassen.

Zukunftsaussichten:

In den USA wurden die Substanzen Avelumab und Durvalumab zur Zweitlinientherapie bereits zugelassen.

Palliative Therapie des Harnblasenkarzinoms

Literatur: (Weissbach, 2001).

Bei Blutungen:

endoskopische Blutstillung durch Resektion und Koagulation. Therapierefraktäre Fälle können mit Instillation von Silbernitrat, Alumen oder Formalin 1 % gelindert werden [siehe auch Kapitel Radiogene Zystitis zur konservativen Therapie der Makrohämaturie]. Palliative Bestrahlung oder als Ultima ratio palliative Zystektomie mit Harnableitung sind weitere Optionen.

Bei Schmerzen:

Biphosphonate (Zoledronat) bei schmerzhaften Knochenmetastasen. Medikamentöse Schmerztherapie. Palliative Bestrahlung. Chirurgische Entfernung oder Stabilisierung der schmerzhaften Läsion.

Bei Harnstau:

transurethrale Harnleiterschienung, perkutane Nephrostomie, Ureterokutaneostomie.

Bei Hirnmetastasen:

trotz Radiatio nur geringe Überlebenszeit.

Experimentelle Therapie des Harnblasenkarzinoms



Nachsorge des Harnblasenkarzinoms

Oberflächliches Harnblasenkarzinom:

Die Nachsorgeempfehlungen der EAU sind abhängig vom Rezidivrisiko und Progressionsrisiko, siehe [Tab. Rezidiv- und Progressionsrisiko des oberflächlichen Harnblasenkarzinoms].

Niedriges Risiko für Rezidiv und Progression:

Kontrollzystoskopien nach drei Monaten, dann nach sechs Monaten und dann jährlich. Die Nachsorge kann nach fünf Jahren beendet werden.

Mittleres Risiko für Rezidiv und Progression:

Individuell abgestimmtes Nachsorgekonzept zwischen niedrigem und hohem Risiko.

Hohes Risiko für Rezidiv und Progression:

Kontrollzystoskopien und Urinzytologie alle drei Monate für zwei Jahre, alle vier Monate im dritten Jahr, alle sechs Monate in den Jahren 3–5, dann jährlich. Zusätzlich jährliche Bildgebung des oberen Harntrakts.

Nach Zystektomie:

Labor (BB, Kreatinin, Elektrolyte, Transaminasen, gamma-GT), Sonographie von Nieren und Leber, CT-Abdomen und Thorax zunächst halbjährlich, nach 5 Jahren dann jährlich. Halbjährliche venöse Blutgasanalysen nach Harnableitung mit Darmsegmenten, insbesondere bei Niereninsuffizienz. Jährliche Kontrolle der Vitamin B12-Konzentration ab dem dritten Jahr nach kontinenter Harnableitung. Die Kontrolle der verbliebenen männlichen Harnröhre ist vor allem bei heterotoper Harnableitung indiziert, empfohlen wird eine jährliche Spülzytologie oder Zystoskopie (S3-Leitlinie der DGU).

Prognose des Harnblasenkarzinoms

Harnblasenkarzinom Ta:

in 70 % oberflächliches Rezidiv, Progression zu einem höheren Tumorstadium bei 4 % der TaG1-Tumoren, 20 % bei TaG2 und 56 % bei TaG3.

Harnblasenkarzinom TaG3:

56 % Progression und 38 % Letalität nach 15 Jahren.

Harnblasenkarzinom T1G1:

5JÜR 85 %. 30–70 % Rezidiv nach TURB. Die Untergliederung in T1a und T1b (ohne oder mit Invasion der Lamina muscularis mucosae) hat eine prognostische Bedeutung, ist aber nicht in der offiziellen TNM-Klassifikation enthalten.

Grading des Harnblasenkarzinoms:

entscheidend für die Prognose ist bei oberflächlichen Harnblasenkarzinomen nicht das T-Stadium, sondern das Grading. Eine hohe Wahrscheinlichkeit für einen Progress besteht bei high-grade Tumoren. Bei CIS 20 % Letalität nach 8 Jahren unter BCG-Therapie.

Invasives Harnblasenkarzinom:

10–Jahres rezidiv-freies Überleben bei 80 % (organbegrenzt, pN0), 61 % (nicht organbegrenzt, pN0), 45 % (Infiltration von Nachbarorganen, pN0), 34 % bei pN1. Mediane Zeit bis zum Rezidiv beträgt 12 Monate (4 Monate bis 10 Jahre) (Stein u.a., 2001).

Harnblasenkarzinom mit Lymphknotenmetastasen:

Bei solitärer Lymphknotenmetastase nach radikaler Zystektomie MÜZ 30 Monate und 5JÜR 33 %, sonst deutlich schlechter.

Harnblasenkarzinom mit Fernmetastasen:

ohne Therapie MÜZ 6–9 Monate, unter Chemotherapie 14 Monate MÜZ.

Kleinzelliges Harnblasenkarzinom:

hat eine ähnlich schlechte Prognose wie das kleinzellige Bronchialkarzinom.







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Abb. Harnblasenkarzinom