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Chemotherapie von Metastasen des Harnblasenkarzinoms und Prognose

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Erstlinien-Chemotherapie des metastasierten Harnblasenkarzinoms

Optionen der Erstlinientherapie:

Die Kombination Enfortumab-Vedotin plus Pembrolizumab (EV+P) ist die bevorzugte Erstlinientherapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinoms. Bei Nichtverfügbarkeit oder Kontraindikationen kommt bei cisplatinfähigen Patienten Gemcitabin/Cisplatin plus Nivolumab infrage. Bei nicht cisplatinfähigen, aber platintauglichen Patienten kann Gemcitabin/Carboplatin gegeben werden; bei fehlendem Progress nach 4–6 Zyklen platinhaltiger Chemotherapie wird eine Avelumab-Erhaltungstherapie empfohlen. Für wenige Patienten, die weder für EV+P noch für eine Platintherapie geeignet sind, besteht abhängig von PD-L1-Status und Zulassungssituation die Möglichkeit einer Monotherapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren.

Eine Zusammenfassung der Behandlungsstrategie ist im Flussdiagramm der Abb. Therapieübersicht des Harnblasenkarzinoms dargestellt.

Flussdiagramm der Therapie des Harnblasenkarzinoms. Durchgezogene Pfeile: erste Wahl. Gepunktete Pfeile: Alternativen bei Kontraindikationen oder fehlender Verfügbarkeit. NMIBC=non-muscle-invasive bladder cancer, EV=Enfortumab-Vedotin, P=Pembrolizumab, Gem/Cis=Gemcitabine/Cisplatin, Gem/Carbo=Gemcitabine/Carboplatin, ICI=Immun-Checkpoint-Inhibitor, FGFR3+=Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 3 Mutationen

Erstlinientherapie mit Enfortumab-Vedotin + Pembrolizumab (EV+P):

Enfortumab-Vedotin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat: Antikörper gegen Nectin-4 konjugiert mit Monomethylauristatin E (MMAE). Die kovalente Verbindung von Zytotoxin und Antikörper mit Hilfe eines Linkers ermöglichen eine gezielte zytotoxische Therapie. Der Immun-Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen den PD-1 Rezeptor.

Ergebnisse:

Die Kombination EV+P wurde in der Phase III Studie (EV-302/KEYNOTE-A39) als Erstlinientherapie gegen eine cisplatinhaltige Chemotherapie getestet (Powles u.a., 2024). EV+P verbesserte progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben deutlich; das mediane Gesamtüberleben betrug etwa 32 Monate gegenüber etwa 16 Monaten unter Chemotherapie. Häufige relevante Nebenwirkungen sind Hauttoxizität, periphere Neuropathie und Hyperglykämie.

Dosierung von Enfortumab-Vedotin + Pembrolizumab (EV+P):

Ein Zyklus EV+P dauert 21 Tage. Enfortumab-Vedotin wird mit 1,25 mg/kgKG, maximal 125 mg, i.v. an Tag 1 und 8 gegeben. Pembrolizumab wird mit 200 mg i.v. alle 3 Wochen oder 400 mg i.v. alle 6 Wochen verabreicht. Die Behandlung erfolgt bis Progression, inakzeptabler Toxizität oder bis zur zulässigen Maximaldauer der Pembrolizumab-Therapie.

Nebenwirkungen:

Relevante Nebenwirkungen sind Hautreaktionen, Polyneuropathie, Hyperglykämie, Fatigue, Diarrhö, Pneumonitis und immunvermittelte Nebenwirkungen. Schwere Hautreaktionen, schwere Hyperglykämie oder progrediente Neuropathie erfordern Therapiepause, Dosisreduktion oder Absetzen von Enfortumab-Vedotin. Siehe auch Nebenwirkungen der Immun-Checkpoint-Inhibitoren.

Erstlinientherapie mit Gemcitabin/Cisplatin + Nivolumab (GC+N):

Die cisplatinhaltige Chemotherapie war seit 20 Jahren die Standardtherapie des metastasierten Urothelkarzinoms, die medianen Überlebenszeiten betrugen etwa 14 Monate. Die Kombination aus Gemcitabin/Cisplatin und dem Immun-Checkpoint-Inhibitor Nivolumab verbessert die Ergebnisse bei cisplatinfähigen Patienten.

Voraussetzungen für Cisplatin:

Cisplatin geeignete Patienten haben einen ECOG Performance Status von 0–1, Karnofsky-Index über 70%, Kreatinin Clearance über 50–60 ml/min, keinen relevanten Hörverlust, keine periphere Neuropathie (≥Grad 2) und keine Herzinsuffizienz NYHA III–IV.

Ergebnisse:

Die Kombination GC+N wurde in der Phase III Studie CheckMate-901 als Erstlinientherapie gegen GC getestet (Heijden u.a., 2023): Gesamtüberleben 22 vs. 19 Monate, komplette Remission 22% vs. 12%, Grad 3–5 Nebenwirkungen betrugen 62% vs. 52%.

Dosierung von Gemcitabin/Cisplatin + Nivolumab (GC+N):

Gemcitabin 1000 mg/m² am Tag 1 und 8, Cisplatin 70 mg/m² am Tag 1 oder 2, Zyklusdauer 21 Tage (Parra u.a., 2002), Siehe Dosierung und Chemotherapieplan von Cisplatin-Gemcitabin.. Bei guter Verträglichkeit werden bei nachgewiesenen Metastasen 6 Zyklen verabreicht. Die Dosis von Nivolumab beträgt während der Chemotherapie 360 mg i.v. alle drei Wochen, nach der Chemotherapie als Erhaltungstherapie 480 mg i.v. alle vier Wochen.

Nebenwirkungen:

Vor allem Mukositis, KM-Depression (Leukopenie, leukopenisches Fieber), Alopezie, Übelkeit, Erbrechen, Nephrotoxizität, Ototoxizität, Neuropathie und immunvermittelte Nebenwirkungen. Siehe auch Abschnitte Cisplatin und Gemcitabin zur allgemeinen Pharmakologie der Chemotherapeutika. Siehe auch Nebenwirkungen der Immun-Checkpoint-Inhibitoren.

Erstlinientherapie mit Gemcitabine/Carboplatin plus Avelumab:

Gemcitabin/Carboplatin ist eine Option für platintaugliche, aber cisplatinungeeignete Patienten. Bei kompletter Remission, partieller Remission oder stabiler Erkrankung nach 4–6 Zyklen platinhaltiger Chemotherapie soll eine Avelumab-Erhaltungstherapie angeboten werden. Die Dosierung von Avelumab beträgt 800 mg i.v. alle 2 Wochen und wird bis zum Progress oder bis zu inakzeptabler Toxizität fortgeführt (Powles u.a., 2020).

Erstlinien-Monotherapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren:

Pembrolizumab und Atezolizumab sind als Erstlinientherapie bei platinungeeigneten Patienten mit PD-L1-Expression zugelassen, Pembrolizumab und Atezolizumab sind als Erstlinientherapie bei Patienten mit PD-L1-Expression zugelassen, die weder für EV+P noch für eine Platintherapie geeignet sind. Mit der Monotherapie kann eine komplette Remission in 7–9% erreicht werden.

Methotrexat, Vinblastin, Adriamycin (=Doxorubin) und Cisplatin (MVAC Schema):

Historische Chemotherapiekombination aus Methotrexat (M), Vinblastin (V), Adriamycin (A) (=Doxorubicin) und Cisplatin (C), die vor Gemcitabin/Cisplatin Standard war. MVAC bleibt bei geeigneten Patienten eine Option in der neoadjuvanten Therapie; in der metastasierten Erstlinie hat MVAC aufgrund moderner Immun-Checkpoint-Inhibitoren und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate an Bedeutung verloren.

Bildgebung während der Chemotherapie:

Restaging mit CT oder MRT alle 2–3 Monate oder nach 2–3 Zyklen für die rechtzeitige Diagnose eines Progresses mit entsprechender Therapieanpassung.

Zweitlinientherapie des metastasierten Harnblasenkarzinoms:

Für die Zweitlinientherapie des metastasierten Harnblasenkarzinoms existieren abhängig von Vortherapie, Platinfähigkeit, Allgemeinzustand, Nebenwirkungsprofil und molekularem Befund folgende Therapieoptionen:

• Progress nach Enfortumab-Vedotin plus Pembrolizumab (EV+P): Bei gutem Allgemeinzustand des Patienten wird eine platinhaltige Chemotherapie ohne Immun-Checkpoint-Inhibitor empfohlen, weitere Optionen der Zweitlinien-Chemotherapie siehe unten.
• Progress nach Platinhaltiger Chemotherapie oder Immuntherapie: Bei FGFR3-alteriertem Tumor ist Erdafitinib eine Option.

Tyrosinkinasenhemmer:

Erdafitinib ist ein FGF-Rezeptor-Tyrosinkinasenhemmer und zeigt eine klinische Wirkung bei Patienten mit FGFR3-Alterationen (Loriot u.a., 2019). Erdafitinib (Balversa) ist in Europa als Monotherapie nach Progress unter PD-1-/PD-L1-gerichteter Therapie zugelassen. Weitere Substanzen sind in klinischer Prüfung.

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate:

Antikörper-Wirkstoff-Konjugat sind kovalente Verbindung von Zytotoxin und Antikörper mit Hilfe eines Linkers und ermöglichen eine gezielte zytotoxische Therapie.

Sacituzumab-Govitecan:

Antikörper gegen Trop-2 (trophoblast cell surface antigen) konjugiert mit einem Metabolit von Irinotecan (SN-38). Es wurden Ansprechraten von 27–70% in Phase II Studien mit Patienten unter Progress nach Erstlinien-Chemotherapie und Zweitlinien-Immuntherapie gefunden (Tagawa u.a., 2021). Die urothelkarzinomspezifische US-Zulassung wurde 2024 nach negativer Phase-III-Studie zurückgezogen.

Zweitlinien-Chemotherapie:

Ist eine Option, wenn keine zielgerichtete Therapie, keine Immuntherapie oder keine Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Therapie infrage kommt oder wenn nach moderner Erstlinie noch keine platinhaltige Chemotherapie gegeben wurde.

Gemcitabin und Cisplatin (GC):

Mittel der Wahl nach Progress unter EV+P. Wenn die Remission nach cisplatinhaltiger Chemotherapie mehr als ein halbes Jahr anhält, so kann bei Progress die erneute Gabe einer cisplatinhaltigen Chemotherapie sinnvoll sein, sofern weiterhin Cisplatinfähigkeit besteht.

Gemcitabin/Paclitaxel:

3 Wochen-Schema (Gemcitabin 1000 mg/m² am Tag 1 und 8; Paclitaxel 175 mg/m² am Tag 1) mit maximal 6 Zyklen.

Vinflunin:

Vinflunin ist ein Mikrotubuli-Inhibitor, in Studien geringfügig verbessertes Überleben (6,9 vs. 4,6 Monate) im Vergleich zur palliativen Therapie (Bellmunt u.a., 2009). Pharmakologie und Nebenwirkungen siehe Abschnitt Vinflunin.

Palliative Therapie des Harnblasenkarzinoms

Bei Blutungen:

Endoskopische Blutstillung durch Resektion und Koagulation. Therapierefraktäre Fälle können mit Instillation von Alumen oder Formalin 1\% gelindert werden [siehe auch Kapitel Radiogene Zystitis zur konservativen Therapie der Makrohämaturie]. Palliative Bestrahlung oder als Ultima ratio palliative Zystektomie mit Harnableitung sind weitere Optionen. (Weissbach, 2001)

Bei Schmerzen:

Biphosphonate (Zoledronat) oder Denosumab bei schmerzhaften Knochenmetastasen. Medikamentöse Schmerztherapie. Palliative Bestrahlung. Chirurgische Entfernung oder Stabilisierung schmerzhafter Läsionen.

Bei Harnstau:

transurethrale Harnleiterschienung, perkutane Nephrostomie oder Ureterocutaneostomie.

Nachsorge des Harnblasenkarzinoms

Oberflächliches Harnblasenkarzinom:

Die Nachsorgeempfehlungen der EAU sind abhängig vom Rezidivrisiko und Progressionsrisiko, siehe Abschnitt Rezidiv- und Progressionsrisiko des oberflächlichen Harnblasenkarzinoms.

Niedriges Risiko:

Kontrollzystoskopien nach drei Monaten, dann nach sechs Monaten und dann jährlich. Die Nachsorge kann nach fünf Jahren beendet werden, wenn kein Rezidiv auftritt.

Mittleres Risiko:

Individuell abgestimmtes Nachsorgekonzept zwischen niedrigem und hohem Risiko.

Hohes und sehr hohes Risiko:

Kontrollzystoskopien und Urinzytologie alle drei Monate für zwei Jahre, alle vier Monate im dritten Jahr, alle sechs Monate in den Jahren 3–5, dann jährlich. Zusätzlich jährliche Bildgebung des oberen Harntrakts.

Nach Zystektomie:

Labor (BB, Kreatinin, Elektrolyte, Transaminasen, gamma-GT), Sonographie von Nieren und Leber, CT-Abdomen und Thorax zunächst halbjährlich, später risikoadaptiert jährlich. Halbjährliche venöse Blutgasanalysen nach Harnableitung mit Darmsegmenten, insbesondere bei Niereninsuffizienz. Jährliche Kontrolle der Vitamin B₁₂-Konzentration ab dem dritten Jahr nach kontinenter Harnableitung. Die Kontrolle der verbliebenen männlichen Harnröhre ist vor allem bei heterotoper Harnableitung indiziert, empfohlen wird eine jährliche Spülzytologie oder Urethroskopie (S3-Leitlinie).

Prognose des Harnblasenkarzinoms

Nicht-muskelinvasives Harnblasenkarzinom:

Mit der Tumorgröße, Tumoranzahl, Revidivrate, T-Stadium und Grading kann das Risiko von oberflächlichen Harnblasentumoren ermittelt werden, siehe Abschnitt Rezidiv- und Progressionsrisiko des oberflächlichen Harnblasenkarzinoms.

Invasives Harnblasenkarzinom:

10–Jahres rezidiv-freies Überleben bei 80 % (organbegrenzt, pN0), 61 % (nicht organbegrenzt, pN0), 45 % (Infiltration von Nachbarorganen, pN0), 34 % bei pN1. Mediane Zeit bis zum Rezidiv beträgt 12 Monate (4 Monate bis 10 Jahre) (Stein u.a., 2001).

 Sachregistersuche: A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

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  English Version: Chemotherapy and immunotherapy of bladder cancer metastasis

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