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Grundlagen für Klinik und Praxis
Von Dirk Manski

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Harnblasenkarzinom: Operative Therapie und Instillationstherapie


Therapie des Harnblasenkarzinoms: Übersicht der Behandlungsstrategie

Eine Zusammenfassung der Behandlungsstrategie ist im Flussdiagramm der Abb. Therapieübersicht des Harnblasenkarzinoms dargestellt.

Flussdiagramm der Therapie des Harnblasenkarzinoms. Risikostratifizierung nach EAU. Durchgezogene Pfeile: erste Wahl. Gepunktete Pfeile: Alternativen bei Kontraindikationen oder fehlender Verfügbarkeit. NMIBC=non-muscle-invasive bladder cancer, EV=Enfortumab-Vedotin, P=Pembrolizumab, Gem/Cis=Gemcitabine/Cisplatin, Gem/Carbo=Gemcitabine/Carboplatin, ICI=Immun-Checkpoint-Inhibitor, FGFR3+=Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 3 Mutationen
Harnblasenkarzinom Therapie Flussdiagramm

Nicht-muskelinvasives Harnblasenkarzinom:

Vollständige TURB der sichtbaren Tumormanifestation mit histologischer Sicherung von Tumorstadium, Grading und Infiltrationstiefe. Eine Nachresektion innerhalb von 6 Wochen ist insbesondere bei T1-Tumoren, high-grade Tumoren, inkompletter Resektion oder fehlender Muscularis propria im Präparat indiziert. Kleine, solitäre Ta low-grade Tumoren müssen nach kompletter Resektion nicht routinemäßig nachreseziert werden.

Lokal nicht beherrschbarer Tumor:

Radikale Zystektomie.

Adjuvante intravesikale Therapie:

Je nach Risikoprofil (Risikostratifizierung nach EAU) wird eine adjuvante intravesikale Therapie mit Mitomycin C oder BCG angeschlossen. Bei low-risk NMIBC ist nach Frühinstillation meist keine weitere Instillationstherapie notwendig. Bei intermediate-risk NMIBC kommt eine intravesikale Chemotherapie mit Mitomycin C oder BCG infrage. Bei high-risk NMIBC ist BCG Standard.

HarnblasenkarzinomT2–4 M0:

Standardtherapie ist die radikale Zystektomie mit pelviner Lymphadenektomie. Bei cisplatinfähigen Patienten soll eine cisplatinbasierte Chemotherapie angeboten werden.

Nach Zystektomie mit R0, pN0, M0:

Regelmäßige Tumornachsorge.

Nach Zystektomie mit R1, N+ oder ab T3b:

Bei fehlender neoadjuvanter Chemotherapie und Cisplatinfähigkeit kommt eine adjuvante cisplatinbasierte Chemotherapie infrage. Eine adjuvante Immuntherapie mit Nivolumab ist bei Tumoren mit PD-L1-Expression ≥1% möglich. Alternativ engmaschige Tumornachsorge und Therapie eines gesicherten Progresses mit u.g. Optionen.

Urothelkarzinom der Prostata:

Ein nicht-invasiver Befall der prostatischen Harnröhre kann mit TURP und intravesikaler BCG-Therapie organerhaltend behandelt werden. Bei Stromainvasion oder high-grade Rezidiv nach BCG-Therapie ist die radikale Zystoprostatektomie, ggf. mit Urethrektomie, indiziert. Eine orthotope Neoblase ist nur bei ausgewählten Patienten mit tumorfreiem urethralem Absetzungsrand möglich.

Alternativen zur Zystektomie:

Insbesondere bei geeigneter Tumorbiologie, Patientenpräferenz oder hohem Operationsrisiko.

T2 lokalisiert im Blasendach:

Partielle Zystektomie mit pelviner Lk-Dissektion ist bei solitärem Tumor, fehlendem CIS, ausreichendem Sicherheitsabstand und ausreichender Harnblasenkapazität möglich.

Radikale TURB in zweiter Sitzung:

Bei kompletter Nachresektion ohne Tumornachweis kann in ausgewählten Fällen ein blasenerhaltendes Vorgehen mit engmaschiger Nachsorge diskutiert werden.

Radiochemotherapie:

Maximale TURB mit anschließender Radiochemotherapie ist ein mögliches kuratives Konzept.

Harnblasenkarzinom mit Fernmetastasen:

Erstlinientherapie mit Enfortumab-Vedotin + Pembrolizumab (EV+P), Zweitlinientherapie mit platinhaltiger Chemotherapie, Immun-Checkpoint-Inhibitoren oder Erdafitinib.

Transurethrale Resektion der Harnblase (TURB)

Die TURB ist die initiale diagnostische und therapeutische Maßnahme bei sichtbaren Harnblasentumoren. Die Infiltrationstiefe und die histologische Differenzierung werden bestimmt, weitere Therapieschritte werden in Abhängigkeit dieser Ergebnisse geplant (s.o.). Wichtig ist die Mitnahme von Harnblasenmuskulatur bei der Gewinnung des Präparates, damit die Infiltrationstiefe genau bestimmt werden kann. Es besteht die Gefahr des Understaging durch eine zu geringe Schnitttiefe. Ziel der Resektion ist die vollständige Entfernung der Tumormanifestation; dazu wird der Tumor entweder in Fraktionen reseziert (Standardmethode) oder en-bloc mit Basis aus der Harnblasenwand präpariert, Technik siehe TURB.

Nachresektion:

Patienten mit kleinen, einzelnen, nichtinvasiven Ta low-grade Harnblasenkarzinomen sind nach kompletter TURB in der Regel ausreichend therapiert und können zystoskopisch nachgesorgt werden. Bei T1-Tumoren, high-grade Tumoren, inkompletter Resektion oder fehlender Muscularis propria im Präparat ist eine erneute Resektion der Narbe innerhalb von 6 Wochen indiziert. Bei Ta high-grade und T1-Tumoren beträgt das Risiko für residuale Tumoranteile bei der zweiten Resektion bis zu 30–50%; die Nachresektion verbessert Staging-Genauigkeit und lokale Tumorkontrolle.

Photodynamische Diagnostik:

Die Fluoreszenz-Zystoskopie mit Blaulicht nach vorheriger Instillation von Hexaminolevulinat (Hexvix) führt zur besseren Detektion des Harnblasenkarzinoms, insbesondere von flachen Läsionen wie das CIS (Jocham u.a., 2005). Durchführung siehe transurethrale Resektion der Harnblase.

En-bloc Resektion:

Die en-bloc Resektion kann mit monopolarem Haken, Schlinge oder Lasertechnik durchgeführt werden. Sie mindert die Tumorzellaussaat und verbessert die Beurteilbarkeit des Präparats; ein gesicherter onkologischer Langzeitvorteil ist nicht belegt.

Photodynamische Diagnostik:

Die Fluoreszenz-Zystoskopie mit Blaulicht nach vorheriger Instillation von Hexaminolevulinat (Hexvix) verbessert die Detektion von Harnblasenkarzinomen, insbesondere von flachen Läsionen wie CIS (Jocham u.a., 2005). Indikationen sind high-grade Zellen in der Urinzytologie, Verdacht auf CIS sowie multifokale oder high-grade Tumoren in der Anamnese. Ein langfristiger Rezidivvorteil ist jedoch nicht gesichert.

Frühinstillation nach TURB:

Die Frühinstillation mit Mitomycin C nach kompletter Resektion eines papillären Tumors reduziert das Rezidivrisiko, sie sollte möglichst innerhalb von 24 h erfolgen. Die absolute Risikoreduktion liegt bei 10–15\,\%. Kontraindikationen sind eine Harnblasenperforation, ausgedehnte Resektion und relevante postoperative Blutung. Dosierung: Mitomycin C 40 mg intravesikal einmalig mit einer Einwirkzeit von 1–2 h.

Intravesikale Instillationstherapie

Bei nicht-muskelinvasiven Blasentumoren kann durch eine intravesikale Therapie die Rezidivhäufigkeit gesenkt werden. Nach der Risikostratifikation des NMIBC wird die intravesikale Therapie festgelegt.

EAU-Risikostratifikation des NMIBC:

Die drei zusätzlichen klinischen Risikofaktoren sind ein Alter > 70 Jahre, multiple papilläre Tumoren und Tumordurchmesser > 3 cm.

Bacillus Calmette-Guérin (BCG):

Der abgeschwächte Stamm von Mycobacterium bovis führt zu einer lokalen Entzündungsreaktion. Die Immunreaktion hat antikanzerogenen Effekt.

Indikation zur BCG-Therapie:

BCG ist indiziert zur intravesikalen Immuntherapie des oberflächlichen Harnblasenkarzinoms mit mittlerem, hohem und sehr hohem Risiko, siehe Risikostratifizierung nach EAU. Die BCG-Immuntherapie ist effektiver als die Mitomycin C-Instillation, aber nebenwirkungsreicher.

Dosierung von BCG:

BCG wird intravesikal per Einmalkatheter einmal wöchentlich über sechs Wochen appliziert mit einer Einwirkzeit von 2 h. Bei hohem und sehr hohem Risiko wird nach erfolgreicher Induktion eine Erhaltungstherapie mit drei wöchentlichen Instillationen in den Monaten 3, 6, 12, 18, 24, 30 und 36 empfohlen. Bei high-grade Rezidiv nach angemessener BCG-Therapie soll die radikale Zystektomie angestrebt werden.

Nebenwirkungen von BCG:

Die intravesikale Gabe führt häufig zu lokalen und manchmal zu systemischen Nebenwirkungen, die Therapieabbrüche oder Therapiepausen notwendig machen, siehe BCG-Immuntherapie zum Nebenwirkungsmanagement.

Wirksamkeit und Prognose von BCG:

Für eine optimale Wirksamkeit von BCG ist die anschließende Erhaltungstherapie wichtig. Die 5-Jahres-Rezidivfreiheit liegt mit Erhaltung bei etwa 60\,\% gegenüber 41\,\% nach alleiniger Induktion. Bei CIS werden nach BCG komplette Remissionen in der Größenordnung von 50–70\,\% berichtet.

Mitomycin C:

Die intravesikale Chemotherapie mit Mitomycin C ist besser verträglich als BCG und eine Therapieoption bei intermediate-risk NMIBC (Risikostratifizierung nach EAU). Bei high-risk NMIBC ist BCG mit Erhaltungstherapie onkologisch wirksamer; Mitomycin C sollte dort nur bei Kontraindikationen gegen BCG oder fehlender Verfügbarkeit eingesetzt werden. Dosierung: 20–40 mg Mitomycin C intravesikal pro Woche (6 Instillationen), dann monatliche Gaben (11 Instillationen). Siehe Mitomycin C für Details zur Pharmakologie und Nebenwirkungen.

Hypertherme intravesikale Chemotherapie (HIVEC):

Die Applikation von Mitomycin C mit einer Temperatur von 43 Grad Celsius steigert die Effektivität der Substanz und kann auch als Alternative zu BCG angesehen werden (Vartolomei u.a. ,2022). Nachteilig sind Gerätekosten, Einwegmaterial und die heterogene Studienlage.

Epirubicin oder Doxorubicin:

Epirubicin und Doxorubicin sind als intravesikale Anthrazykline historisch und regulatorisch verfügbar, spielen jedoch im Vergleich zu Mitomycin C und BCG eine untergeordnete Rolle.

Gemcitabin:

Gemcitabin wird (Off-label für die intravesikale Anwendung in Europa) zur Therapie des oberflächlichen Harnblasenkarzinoms nach Versagen von BCG angewendet. Gemcitabin wird als Salvage-Therapie nach BCG-Versagen teilweise mit Docetaxel kombiniert. In den USA gibt es seit 2025 eine Zulassung für ein intravesikales Applikationssystem von Gemcitabin (Inlexzo), das über drei Wochen den Wirkstoff freigibt (Daneshmand et al., 2025).

Radikale Zystektomie

Indikationen zur Zystektomie:

Technik der Zystektomie und Harnableitung:

Entfernung der Harnblase mit Sicherheitsabstand und Durchführung einer pelvinen Lymphadenektomie. Beim Mann enthält das pathologische Präparat die Harnblase, Prostata, die Samenblasen, die Ampullae der Ducti deferentes und die distalen Ureteren. Bei Frauen umfasst die radikale Zystektomie klassisch die Entfernung von Harnblase, Uterus, vorderer Vaginalwand und Adnexen. Abhängig von Alter, Menopausenstatus, Tumorausdehnung und geplanter Harnableitung können Uterus, Vagina, Ovarien und Tuben bei onkologisch geeigneter Situation teilweise erhalten werden. Falls bei der Frau keine orthotope Neoblase geplant ist, wird die Harnröhre ebenfalls reseziert. Die Technik der Zystektomie ist bei Mann und Frau unterschiedlich:

Lymphadenektomie im Rahmen der radikalen Zystektomie:

Die Dissektionsgrenzen für die Standardlymphadenektomie sind lateral der N. genitofemoralis, kaudal der Ramus superior des Os pubis, medial das Lig. umbilicale und die Harnblase, in der Tiefe der N. obturatorius und die Beckenwand, kranial der Ureter und die Gabelung der A. iliaca communis. In zwei prospektiv randomisierten Studien konnte durch eine extendierte Lymphadenektomie keine Verbesserung des Überlebens erreicht werden (Gschwend u.a., 2019a).

Alternative Zystektomietechniken:

Um sexuelle Nebenwirkungen und Harninkontinenz zu vermeiden, wurden sowohl bei der Frau (Koie u.a., 2010) als auch beim Mann (Mertens u.a., 2014) technische Modifikationen publiziert. Bei der Frau führt der Erhalt der vaginalen Vorderwand und des Uterus zu einem besseren Sexualleben und Kontinenz nach der OP. Beim Mann führt der Erhalt der Prostatakapsel zu einer besseren Schonung von Schließmuskel und Nn. cavernosi, dies verbessert ebenfalls die Kontinenz und die erektile Funktion. Eine sorgfältige Selektion der Patienten im Abhängigkeit des intravesikalen Tumorwachstums ist elementar für den onkologischen Erfolg. Das Trigonum und die prostatische Harnröhre sollten ohne Tumorbefall sein, vor Anwendung o.g. Techniken sollten gezielte Biopsien präoperativ durchgeführt werden.

Onkologische Ergebnisse nach Zystektomie:

Siehe unten unter Harnblasenkarzinom Prognose.

Neoadjuvante oder adjuvante Systemtherapie:

Bei cisplatinfähigen Patienten mit muskelinvasivem Harnblasenkarzinom verbessert eine neoadjuvante cisplatinbasierte Kombinationschemotherapie das Gesamtüberleben und soll vor radikaler Zystektomie angeboten werden. Adjuvante cisplatinbasierte Chemotherapie ist vor allem bei hohem pathologischem Rezidivrisiko und fehlender neoadjuvanter Chemotherapie zu prüfen. Zusätzlich steht bei hohem Rezidivrisiko nach radikaler Operation adjuvantes Nivolumab zur Verfügung (siehe unten).

Dosierung: neoadjuvant werden 2–4 Zyklen MVAC oder Gemcitabin/Cisplatin verabreicht, die weitere postoperative Chemotherapie entscheidet sich in Abhängigkeit der Histologie und Ansprechen. Als adjuvante Chemotherapie werden nach Zystektomie mit hoher Rezidivwahrscheinlichkeit 4 Zyklen veranschlagt.

Adjuvante Immuntherapie:

Die adjuvante Immuntherapie mit Nivolumab verbessert nach Zystektomie das progressionsfreie Überleben: 21 Monate (Nivolumab) vs. 11 Monate (Placebo) mittleres progressionsfreies Überleben (Bajorin u.a., 2021). Nivolumab ist bei Pat. mit hohem Rezidivrisiko (pT3–4 oder pTN+) und Tumorzell-PD-L1-Expression ≥1% für die adjuvante Therapie seit 2022 in Europa zugelassen.

Die adjuvante Immuntherapie mit Atezolizumab konnte keine Verbesserung des progressionsfreien Überleben zeigen (Bellmunt u.a., 2021), weitere Substanzen befinden sich in der klinischen Prüfung.

Neoadjuvante Strahlentherapie und Zystektomie:

Die neoadjuvante Strahlentherapie wird nicht vor radikaler Zystektomie empfohlen, obwohl einzelne Studien einen positiven Effekt bezüglich der Vermeidung eines Lokalrezidivs zeigen konnten. Die Überlebensrate wird vor allem durch das Auftreten von Fernmetastasen bestimmt, und diese werden durch die Bestrahlung nicht reduziert.

Partielle Zystektomie

Bei lokalisiertem Harnblasenkarzinom mit Muskelinvasion, insbesondere beim Wachstum am Harnblasendach (Urachuskarzinom), ist die partielle Zystektomie mit pelviner Lymphadenektomie eine Therapiealternative zur radikalen Zystektomie. Weiterhin sind auch Harnblasenkarzinome in Harnblasendivertikeln gut geeignet für die Harnblasenteilresektion, dies gilt auch für große oberflächliche Divertikeltumoren. Nachteilig ist das Risiko des intravesikalen Rezidivs und die damit notwendigen engmaschigen Kontrollen, die zweizeitige radikale Zystektomie bei Tumorprogress ist in bis zu 25% notwendig. Folgende Voraussetzung werden empfohlen, um vergleichbare onkologische Ergebnisse zu erzielen (Capitanio u.a., 2009):

Harnblasenerhalt mit Radiochemotherapie

Die trimodale Therapie mit maximaler TURB, Radiotherapie und radiosensibilisierender Chemotherapie ist bei sorgfältig selektierten Patienten eine kurative blasenerhaltende Alternative zur radikalen Zystektomie. Bei geeigneter Patientenselektion werden onkologische Ergebnisse berichtet, die mit der radikalen Zystektomie vergleichbar sein können; Voraussetzung sind ein unifokaler Tumor, möglichst vollständige TURB, keine ausgedehnte CIS-Komponente, keine relevante Harnstauungsniere und gute Blasenfunktion.

Nachteilig sind die Notwendigkeit einer aufwendigen interdisziplinären Behandlung, engmaschige zystoskopische Nachsorge und das Risiko nicht-muskelinvasiver oder muskelinvasiver Rezidive mit Bedarf an wiederholten endoskopischen Eingriffen oder Salvage-Zystektomie. Die Lebensqualität kann bei Blasenerhalt günstig sein, muss aber gegen irritative Blasenbeschwerden, Strahlenfolgen und die funktionellen Ergebnisse moderner Harnableitungen abgewogen werden.






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  English Version: Surgical treatment (TURB and cystectomy) of bladder cancer

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