Dr. med. Dirk Manski

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Keimzelltumoren des Hodens (5/5): Therapie von Nichtseminomen (2/2)


Zusammenfassende Literatur: Empfehlungen der European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG) (Krege et al., 2008a) (Krege et al., 2008b). EAU Leitlinien (Albert u.a., 2018), Deutsche Leitlinien (DGU u.a., 2019).

Eine Übersicht über die stadienabhängigen Therapieoptionen bei Hodentumoren zeigt Tab. Therapieübersicht der Hodentumoren in Abhängigkeit des klinischen Stadiums:


Übersicht über die Therapieoptionen bei Hodentumoren in Abhängigkeit des klinischen Stadiums nach Lugano. Die Prognosegruppen im metastasierten Tumorstadium werden anhand der Richtlinien der International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG) eingeteilt.
Stadium Seminom Nichtseminom
Stadium IA
Stadium IB
Aktive Überwachung oder
1 Zyklus Carboplatin (hohes Risiko)
Aktive Überwachung oder
1 Zyklus PEB (hohes Risiko) oder
nerverhaltende RLA
Stadium IS Strahlentherapie (30 Gy)
oder 1–3 Zyklen PEB
1–3 Zyklen PEB
Stadium IIA Strahlentherapie (30 Gy)
oder 3 Zyklen PEB
Positive Tumormarker: 3 Zyklen PEB

Negative Tumormarker: nervenschonende RLA oder Restaging (CT) in 6 Wochen (siehe Text).
Stadium IIB-III
(gute Prognose)
3 Zyklen PEB 3 Zyklen PEB
Stadium IIB-III
(mittlere Prognose)
4 Zyklen PEB 4 Zyklen PEB
Stadium IIB-III
(schlechte Prognose)
- 4 Zyklen PEB oder
Hochdosis-Chemotherapie in Studien
Residualtumor nach Chemotherapie RLA nur bei PET-aktiven Resttumoren über 3 cm RLA bei Resttumoren > 1–2 cm

Therapie des Nichtseminoms Stadium I

Die Gefäßinvasion im Orchiektomiepräparat ist ein entscheidender Risikofaktor für die Progression des nichtseminomatösen Keimzelltumors (Nichtseminom) Stadium I und definiert folgende Risikogruppen: 14–22 % Progression ohne Gefäßinvasion (Niedrigrisiko-Nichtseminom Stadium I) vs. 48 % Progression mit Gefäßinvasion (Hochrisiko-Nichtseminom Stadium I).

Die Therapie des Nichtseminoms Stadium I nach hier vorgestellten Leitlinien resultiert in einer Heilungsrate von 99 %.

Niedrigrisiko Nichtseminom Stadium I:

die Standardtherapie besteht in der engmaschigen Überwachung (watchful waiting), da das niedrige Risiko der Progression keine Therapie mit Nebenwirkungen akzeptabel macht. Die Nachsorgen beinhalten mehrere CT-Untersuchungen, siehe Empfehlungen der Nachsorge bei Hodentumoren (s.u.). Nachteilig sind der psychische Stress der initialen Nichttherapie, ungefähr 20 % der Patienten benötigen 3 Zyklen PEB bei Progress. Nachteilig ist auch der hohe Aufwand der Nachbeobachtung.

Eine engmaschige Überwachung ist keine gute Option bei Patienten mit großer Tumorangst, hohem Therapiewunsch oder schlechter Compliance. In dieser Situation sollte eine adjuvante Chemotherapie mit einem Zyklus PEB empfohlen werden (Beyer u.a., 2013).

In erfahrenen Händen ist die nervenschonende RLA die dritte Therapieoption, falls Überwachung oder adjuvante Chemotherapie nicht gewünscht wird. Im direkten Vergleich mit einem Zyklus PEB existieren jedoch onkologische Vorteile für die adjuvante Chemotherapie (1,1 % vs. 7,5 % Rezidiv). Als weiterer Nachteil der RLA ist die chirurgische Morbidität von 9 % zu nennen.

Hochrisiko-Nichtseminom Stadium I:

Die adjuvante Chemotherapie mit einem Zyklus PEB bietet die beste Kosten-Nutzen-Relation, die ehemalige Dosierung von zwei Zyklen wird in den aktuellen Leitlinien nicht mehr empfohlen. Das Rezidivrisiko wird auf 3 % gesenkt, die Heilungsrate beträgt 99 %. Alternativ genügt die prophylaktische Gabe von einem Zyklus PEB, da neuere Daten vergleichbare Ergebnisse zeigten (Tandstad u.a., 2013). Nachteilig ist die Übertherapie von ungefähr der Hälfte der Patienten. Die Langzeitfolgen von PEB Chemotherapie für einen jungen Menschen sind hinsichtlich der Induktion von Zweitmalignomen ungewiss. Alternativ wird eine aktive Überwachung oder eine nervenschonende RLA durchgeführt (s.o.).

Therapie des Nichtseminoms Stadium IS

Bei persistierenden pathologischen Hodentumormarkern (nach Orchiektomie) im Stadium I ist eine Chemotherapie vergleichbar mit Stadium IB–IIA indiziert. Es existieren keine genauen Empfehlungen bezüglich der Dosierung der Chemotherapie (1–3 Zyklen), sie sollten individuell und von der Höhe der Tumormarker abhängig gemacht werden.

Therapie des Nichtseminoms Stadium IIA/IIB

Die Therapie nach Leitlinien führt zu einer Heilungsrate um 98 %. Der Therapiealgorithmus unterscheidet zwischen einem marker-positiven Nichtseminom (AFP, HCG oder LDH persistierend pathologisch nach Orchiektomie) oder marker-negativen Nichtseminom (Tumormarker im Normbereich nach der Orchiektomie).

Marker-positives Nichtseminom Stadium IIA und alle Stadium IIB:

Standardtherapie sind 3–4 Zyklen PEB, je nach Höhe der Tumormarker (siehe Kriterien der IGCCCG). Die meisten Patienten erreichen eine Vollremission und benötigen daher keine RLA (83–91 % im Stadium IIA, 61–87 % im Stadium IIB). Das Rezidivrisiko beträgt im Stadium IIA 4–9 %, bei IIB 11–15 %.

Marker-negatives Nichtseminom Stadium IIA:

istgesamt selten. Marker-negative Nichtseminome im Stadium IIA sind v. a. das Teratom, das reine embryonale Karzinom oder Mischtumoren. Weiterhin müssen gutartige Lymphknotenvergrößerungen in Betracht gezogen werden. Zwei Therapieoptionen exisitieren: sofortige RLA oder Re-Staging nach 6 Wochen.

Nervensparende RLA:

Bei pN0 ist keine weitere Therapie notwendig. Bei Nachweis von Lymphknotenmetastasen (Schnellschnittdiagnose) wird die kontralaterale Dissektion durchgeführt, alternativ Gabe von 1–2 Zyklen PEB, dadurch werden okkulte Metastasen in der Lunge (um 25%) mitbehandelt. Nach bilateraler RLA ohne adjuvante Chemotherapie engmaschige Nachsorgen insbesondere der Lunge und drei Zyklen PEB bei nachgewiesenem Progress.

Re-Staging nach 6 Wochen:

erneutes CT-Abdomen zur erneuten Beurteilung der vergrößerten Lymphknoten. Folgende Befunde sind möglich: regrediente Lymphknoten, vergrößerte Lymphknoten ohne Tumormarker und ansteigende Tumormarker bei vergrößerten Lymphknoten:

Therapie von fortgeschrittenen Seminomen und Nichtseminomen

Für die Wahl der Chemotherapie ist die Eingruppierung des Patienten in die Risikogruppen nach IGCCCG wegweisend.

Gute Prognose:

Chemotherapie mit drei Zyklen PEB. Bei Kontraindikation gegen Bleomycin sind 4 Zyklen PE (Cisplatin und Etoposid) möglich.

Mittlere Prognose:

Chemotherapie mit 4 Zyklen PEB. Bei Kontraindikation gegen Bleomycin sind alternativ vier Zyklen PEI (Cisplatin, Etoposid und Ifosfamid) möglich.

Schlechte Prognose:

Chemotherapie mit 4 Zyklen PEB. Bei Kontraindikation gegen Bleomycin sind alternativ 4 Zyklen PEI (Cisplatin, Etoposid und Ifosfamid) möglich. Folgende Risikofaktoren sprechen für eine Intensivierung der Therapie (Hochdosis-Chemotherapie): schlechtes Ansprechen der Tumormarker nach 1–2 Zyklen, Hirnmetastasen, Knochenmetastasen und primär mediastinale Erkrankung. Die genaue Indikation und weitere Subgruppen, welche von der Dosiseskalation profitieren, sind jedoch nicht klar definiert. Nicht nur aus diesem Grunde sollte die Therapie dieser Patientengruppe in speziellen Zentren im Rahmen von Studien durchgeführt werden.

Prinzipien der Chemotherapie bei fortgeschrittenen Hodentumoren

Die Chemotherapie sollte ohne Dosisreduktion und ohne Zeitverzögerung (Zyklusdauer 21 Tage) durchgezogen werden. Fieber, eine Neutropenie unter 500/μl oder eine Thrombozytopenie unter 100 000/μl sind seltene Gründe, die Chemotherapie um maximal drei Tage zu verschieben.

Die prophylaktische Gabe von G-CSF ist nur nach fiebriger Neutropenie gerechtfertigt. Die prophylaktische Gabe von Antibiotika nach fiebriger Neutropenie ist umstritten.

Die Bestimmung der Tumormarker vor Beginn jedes Zyklus ist Pflicht. Nach dem zweiten Zyklus und nach Abschluss der Chemotherapie erfolgt ein Restaging. Bei unzureichendem Ansprechen (Tumormarkerverlauf, Bildgebung) ist eine Hochdosischemotherapie notwendig. Die Therapie dieser Patientengruppe sollte in speziellen Zentren im Rahmen von Studien durchgeführt werden.

Das Erreichen der Bleomycin-Maximaldosis oder bei pulmonalen Nebenwirkungen macht einen Wechsel auf das PEI-Schema notwendig (Cisplatin, Etoposid und Ifosfamid).

Therapie von Hirnmetastasen bei Hodentumoren

Hirnmetastasen haben eine Langzeitheilungschance von 30 %, die Therapie besteht aus 4 Zyklen PEB zusammen bzw. gefolgt von einer Strahlentherapie des Hirns. Hirnmetastasen, welche sich unter oder nach Therapie als Rezidiv manifestieren, haben eine sehr schlechte Prognose mit einer 5JÜR von 2–5 %.

Knochenmetastasen:

Knochenmetastasen bei Erstdiagnose eines Nichtseminoms geht mit einer ungünstigen Prognose mit Langzeitheilungsraten von 35–45% einher. Im Anschluss an die Chemotherapie soll eine anschließende Lokaltherapie der Knochenherde erwogen werden (Chirurgie oder Strahlentherapie). Eine primäre Hochdosis"=Chemotherapie sollte individuell erwogen werden.

Resttumoren nach Chemotherapie von Hodentumoren

Die operative Entfernung von Residualtumorgewebe (retroperitoneale Lymphadenektomie = RLA) ist eine schwierige Operation mit hoher Morbidität. Ursächlich dafür sind die fibrotischen Veränderungen nach Chemotherapie, welche vitale Leitungsbahnen (Vena cava, Aorta und Ureteren) fest mit dem Residualtumor verbinden und eine Präparation teilweise unmöglich machen. Im Zweifel müssen entsprechende Resektionen und Gefäßersatz eingeplant werden. Weiterhin besitzen die Patienten nach mehreren Zyklen Chemotherapie nur eingeschränkte (pulmonale) Reserven. Die Indikationen für eine Post-Chemotherapie RLA unterscheidet sich zwischen Seminom und Nichtseminom. Die Bildgebung hinsichtlich eines Residualtumors sollte erst 8 Wochen nach Ende der Chemotherapie durchgeführt werden.

Retroperitonealer Resttumor nach Seminomtherapie:

Häufig bleibt nach Chemotherapie ein fibrotischer Resttumor zurück, der sich wie eine Plane um die großen Gefäße legt (vergleichbar mit M. Ormond). Nach Empfehlungen der EGCCCG werden Resttumoren des Seminoms nach einer Chemotherapie mit Hilfe der Tumormarker und Bildgebung nachgesorgt.

Bei großen Resttumoren über 3 cm ist eine Positronenemisionstomographie (PET) sinnvoll. Bei Nachweis von stoffwechselaktiven Läsionen sollte eine Biopsie durchgeführt werden. Bei vitalen Tumorzellen folgt eine Salvage-Chemotherapie, ggf. in Kombination mit Strahlentherapie. Eine Residualtumorresektion ist bei lokalen Komplikationen wie Ureterstrikturen oder Obstruktion der Vena cava zur Vermeidung einer längerfristigen Antikoagulation notwendig.

Retroperitonealer Resttumor nach Nichtseminomtherapie:

Indiziert ist die RLA bei Resttumoren über 1 cm Größe und bei negativen Tumormarkern. Progrediente Tumormarker sind eine Kontraindikation für eine RLA, eine Salvage-Chemotherapie ist notwendig (s.u.). Die zusätzliche Bildgebung mit z. B. PET ist nicht hilfreich. Ziel ist die Entfernung von chemoresistenten Tumoranteilen (Teratom) und die Festlegung der Notwendigkeit einer weiteren Chemotherapie. Die Grenzen der Lymphadenektomie richten sich nach dem Ausmaß der Metastasierung vor Chemotherapie, das Mindestmaß der Dissektion zeigt Abb. Dissektionsgrenzen der modifizierten rechtsseitigen und linksseitigen retroperitonealen Lymphadenektomie. Die Wahrscheinlichkeit für vitale maligne Resttumoranteile beträgt ungefähr 15 %, in 35 % wird ein Teratom nachgewiesen und in 50 % Nekrosen.

Residualmetastasen in der Lunge:

Resektion von Tumoren über 1 cm Größe. Bei bilateralen Residualtumoren soll interdisziplinär und nach Vorliegen der Histologie der ersten Resektionsseite entschieden werden.


Dissektionsgrenzen der modifizierten rechtsseitigen und linksseitigen retroperitonealen Lymphadenektomie. A. phrenica inferior (1), Truncus coeliacus (2), A. mesenterica sup. (3), A. renalis (ohne Beschriftung), A. testicularis/ovarica (4), A. mesenterica inf. (5), A. sacralis mediana (6), A. iliaca communis (7). Abb. modifiziert aus Gray’s Anatomy, Lea and Febinger 1918, Philadelphia, USA.
Dissektionsgrenzen der modifizierten rechtsseitigen und linksseitigen retroperitonealen Lymphadenektomie

Salvage-Chemotherapie

Indikationen für eine Salvage-Chemotherapie sind der rezidivierende oder persistierende Keimzelltumor trotz Erstlinientherapie.

Seminom:

ein Seminomrezidiv nach primärer Strahlentherapie wird mit 3–4 Zyklen PEB behandelt, je nach Risikogruppe der IGCCCG.

Ein Seminomrezidiv nach einer Erstlinien-Chemotherapie mit PEB erfordert die Anwendung von Kombinationen wie PEI, VeIP (Vinblastin, Ifosfamid und Cisplatin) oder TIP (Paclitaxel, Ifosfamid und Cisplatin). Die Rolle einer zusätzlichen oder alleinigen Bestrahlung ist unklar.

Nichtseminom:

ein Nichtseminomrezidiv nach primärer RLA wird mit 3–4 Zyklen PEB behandelt, je nach Risikogruppe der IGCCCG.

Ein Nichtseminomrezidiv nach einer Erstlinien-Chemotherapie mit PEB erfordert die Anwendung von Kombinationen wie PEI, VeIP (Vinblastin, Ifosfamid und Cisplatin) oder TIP (Paclitaxel, Ifosfamid und Cisplatin). Es sind jedoch nur Ansprechraten von 15–60 % zu erzielen, je nach Risikofaktoren der IGCCCG.

Die Indikationen für eine Hochdosis-Chemotherapie bei einem Nichtseminomrezidiv sind umstritten und wahrscheinlich auf die Patientengruppe mit schlechter Prognose nach Versagen der Zweitlinientherapie begrenzt.

RLA nach Salvage-Chemotherapie:

es gibt Ansätze einer RLA bei markerpositiven Resttumoren nach Salvage-Chemotherapie, mit einer Ansprechrate von etwa 25 % ("desperation surgery"). Diese Therapie ist eine Option für Patienten mit lokalisierter Erkrankung im Retroperitoneum und moderat erhöhten Tumormarkern ohne schnellen Progress.

Therapie des Spätrezidivs:

ein Spätrezidiv ist definiert als ein Wiederauftreten des Tumors über 2 Jahre nach Erstlinientherapie. Patienten mit einem Spätrezidiv nach Erstlinien-Chemotherapie haben eine sehr schlechte Prognose. Wenn möglich, sollte die Resektion des Tumorrezidivs durchgeführt werden, alternativ wird die Salvage-Chemotherapie in Abhängigkeit von Biopsien des Rezidivs geplant.

Prognose von Hodentumoren

Karzinomspezifisches Überleben

Die Prognose von nicht metastasierten Hodentumoren ist sehr gut (Heilungsrate über 95 %). 50 % der Patienten haben bei Diagnosestellung ein metastasiertes Tumorstadium. Reine Seminome sind in 15–35 % metastasiert, Nichtseminome sind in 60–70 % bei Diagnosestellung metastasiert. Die Prognose im metastasierten Tumorstadium wird anhand der Richtlinien der International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG) eingeteilt. Für die Eingruppierung wird der niedrigste Wert (Nadir) der Tumormarker nach Orchiektomie verwendet:

Gute Prognose:

5JÜR 90 %.
Seminom:

Fehlen von nichtpulmonalen viszeralen Metastasen unabhängig von der Höhe der Tumormarker.

Nichtseminom:

niedrige Tumormarker (AFP <1000 ng/ml, beta-HCG <5000 IU/l und LDH <1,5 fache der Norm) und Fehlen nichtpulmonaler viszeraler Metastasen.

Mittlere Prognose:

5JÜR 75 %.
Seminom:

Vorhandensein von nichtpulmonalen viszeralen Metastasen (Leber, ZNS, Skelett...), unabhängig von der Höhe der Tumormarker.

Nichtseminom:

mittlere Tumormarker (AFP 1000–10000 ng/ml, beta-HCG 5000–50000 IU/l und LDH 1,5–10fache der Norm) und Fehlen nichtpulmonaler viszeraler Metastasen.

Schlechte Prognose:

5JÜR 50 %.
Nichtseminom:

hohe Tumormarker (AFP >10000 ng/ml, beta-HCG >50000 IU/l und LDH >10fache der Norm) oder Vorhandensein von nichtpulmonalen viszeralen Metastasen (Leber, ZNS, Skelett...).

Langzeitkomplikationen der Therapie

Insbesondere die Strahlentherapie aber auch die Chemotherapie beherbergen das Risiko für Langzeitkomplikationen, welche Jahre bis Jahrzehne nach "erfolgreicher" Therapie auftreten können. Die Komplikationen nach Strahlentherapie und Chemotherapie sind dosisabhängig. Eine adjuvante Chemotherapie mit 1–2 Zyklen PEB hat wahrscheinlich ein sehr geringes Langzeitrisiko. Das aktuelle Risiko einer "modernen" Strahlentherapie ist unklar. Es gibt leider keine vergleichenden Langzeitstudien (Travis u.a., 2010).

Induktion von Zweittumoren:

Die genauen Häufigkeiten von Zweittumoren nach Chemotherapie oder Strahlentherapie sind unklar. Zweittumoren nach Strahlentherapie treten hauptsächlich in der Nähe des Strahlenfelds auf (Kolon, Pankreas, Magen, Harntrakt), die Erhöhung des relativen Risikos beträgt 2–3. Die Chemotherapie erhöht das Risiko für solide Tumoren (RR 2), aber auch für eine Leukämie mit schlechter Prognose.

kardiovaskuläre Komplikationen:

Chemotherapie erhöht das kardiovaskuläre Risiko durch Endothelschäden und durch die fast doppelt so häufige Ausbildung eines metabolischen Syndroms.

Nephrotoxizität:

Kurative cisplatinhaltige Chemotherapie führt zu einer langfristigen Reduktion der GFR von bis zu 30%, dies könnte auch ein Mechanismus für das erhöhte kardiovaskuläre Risiko sein.

Hypogonadismus:

Ohne Chemotherapie ist das Risiko für Hypogonadismus gering. Nach Chemotherapie entwickeln langfristig 12–16% einen Testosteronmangel, dies erhöht auch das Risiko für das metabolische Syndrom.

Infertilität:

Dosisabhängige langfristige Verschlechterung der Spermienanzahl bis zur Azoospermie. Wenn maximal drei Zyklen PEB verabreicht werden, so erholen sich die Spermiogrammparameter innerhalb von 2 Jahren bei 80% der Pat. (Suzuki u.a., 2013).

Weitere Langzeitkomplikationen:

Chronisches Erschöpfungssyndrom (RR 1,5–2), Ototoxizität mit Hochtonschwerhörigkeit und Tinnitus, Neurotoxizität mit peripherer Polyneuropathie.

Nachsorge der Hodentumoren

Basisnachsorge:

Die Basisnachsorge wird in den beiden ersten Nachsorgejahren alle drei Monate, in den Jahren 3–5 alle sechs Monate und dann jährlich durchgeführt. Bei Patienten nach Bestrahlung oder Chemotherapie endet die Basisnachsorge nicht, bei Patienten mit aktiver Überwachung (Stadium I) kann die Nachsorge nach 10 Jahren beendet werden. Die Basisnachsorge besteht aus:

Die Untersuchungsintervalle von Rö-Thorax, CT-Abdomen und Abdomen Ultraschall sind je nach Tumorstadium und durchgeführter Therapie unterschiedlich und uneinheitlich, es folgen Empfehlungen analog der Interdisziplinären Arbeitsgruppe Hodentumoren (Hartmann u.a., 2011) und der EAU-Guidelines (Albers u.a., 2012).

Seminom Stadium I low risk ohne Chemotherapie:

Die Rezidivgefahr ist mit 12–31% relativ hoch, das Rezidiv tritt v.a. im 1.–3. Jahr nach Therapie auf.

Nichtseminom Stadium I low risk ohne Chemotherapie:

Die Rezidivgefahr ist mit 14–22% relativ hoch, das Rezidiv tritt v.a. im 1.–3. Jahr nach Therapie auf.

Stadium I nach prophylaktischer Chemotherapie:

Die Rezidivgefahr ist mit 3–5% niedrig, das Rezidiv tritt v.a. im 1.–3. Jahr nach Therapie auf.

Seminom Stadium I nach Radiatio:

Siehe Empfehlungen für Seminom Stadium IIA–IIB. Die Rezidivgefahr ist mit 3–5% niedrig, das Rezidiv tritt v.a. im 1.–3. Jahr nach Therapie auf. Aufgrund des reduzierten Bestrahlungsfelds muss jedoch zusätzlich zum CT-Abdomen auch ein CT-Becken durchgeführt werden.

Seminom Stadium IIB–IIC und Nichtseminom Stadium IIA–IIC nach Chemotherapie mit guter Prognose:

Das Rezidivrisiko beträgt 8–18%.

Seminom Stadium IIA–IIB nach Radiatio und Nichtseminom Stadium IIA–IIC nach Chemotherapie und RLA mit guter Prognose:

Siehe obige Empfehlungen für Seminom und Nichtseminom Stadium II nach Chemotherapie. Bei dieser Patientengruppe ist das Rezidivrisiko im Retroperitoneum reduziert und das CT-Abdomen im Monat 6 kann eingespart werden.

Seminom oder Nichtseminom mit Stadium III nach Chemotherapie mit guter Prognose:

Das Rezidivrisiko beträgt bis zu 18%.

Metastasierte Tumoren mit mittlerer oder schlechter Prognose:

Individuell abgestimmte Nachsorge in Abhängigkeit von Ansprechen und Verlauf, siehe auch Empfehlung für die Nachsorge Stadium III.







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Literatur


Albers, P.; Albrecht, W.; Algaba, F.; Bokemeyer, C. & Laguna, M.
Guidelines of Testicular Cancer
www.uroweb.org, 2012.


Hartmann, M.; Krege, S.; Souchon, R.; Santis, M. D.; Gillessen, S.; Cathomas, R. & Hodentumore, I. A.
[Follow-up of testicular germ cell cancer patients: interdisciplinary evidence-based recommendations].
Urologe A, 2011, 50, 830-835.


S. Krege, J. Beyer, R. Souchon, P. Albers, and EGCCCG-Members.
European consensus conference on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the european germ cell cancer consensus group (egcccg): part i.
Eur Urol, 53 (3): 478–496, Mar 2008a.

S. Krege, J. Beyer, R. Souchon, P. Albers, and EGCCCG-Members.
European consensus conference on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the european germ cell cancer consensus group (egcccg): part ii.
Eur Urol, 53 (3): 497–513, Mar 2008b.
Rustin, G. J.; Mead, G. M.; Stenning, S. P.; Vasey, P. A.; Aass, N.; Huddart, R. A.; Sokal, M. P.; Joffe, J. K.; Harland, S. J.; Kirk, S. J.
Randomized trial of two or five computed tomography scans in the surveillance of patients with stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: Medical Research Council Trial TE08, ISRCTN56475197--the National Cancer Research Institute Testis Cancer Clinical Studies Group.
J Clin Oncol, 2007, 25, 1310-1315.