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Prophylaxe und Therapie der Neutropenie

Definitionen der Neutropenie

Die Neutropenie ist definiert als der Nachweis von <500/μl neutrophilen Granulozyten oder Nachweis von <1000/μl neutrophilen Granulozyten mit erwartetem Abfall unter <500/μl innerhalb der nächsten zwei Tage (Naurois u.a., 2010).

Asymptomatische Neutropenie

Die oben genannte Definition der Neutropenie trifft zu und es besteht kein Fieber (Körpertemperatur <38 Grad Celsius). Das Risiko einer Infektion ist signifikant erhöht.

Febrile Neutropenie

Die oben genannte Definition der Neutropenie trifft zu und der Patient hat Fieber (Körpertemperatur >38,0 Grad Celsius über mindestens 1 h oder einmalig über 38,3 Grad Celsius). Die Letalität variiert abhängig von Komorbiditäten, Erreger- und Resistenzlage sowie Risikoprofil (siehe Tabelle MASCC-Risikoscore); bei Niedrigrisikopatienten ist sie deutlich niedriger als bei Hochrisikopatienten.

• Niedrigrisikopatient: MASCC-Score >21.
• Hochrisikopatient: MASCC-Score <21.

Schweregrad der Neutropenie nach CTCAE (Version 6.0)

• Grad 0: Neutrophile Granulozyten im Normbereich
• Grad 1: 1000–≤1500/μl neutrophile Granulozyten
• Grad 2: 500–≤1000/μl neutrophile Granulozyten
• Grad 3: 100–≤500/μl neutrophile Granulozyten
• Grad 4: <100/μl neutrophile Granulozyten
• Grad 5: jede tödliche Komplikation durch die Neutropenie

Diagnose

Diagnostik bei febriler Neutropenie (Routinediagnostik):

• Differentialblutbild
• PTT, INR/Quick, Nierenwerte, Leberwerte, CRP, ggf. Procalcitonin.
• Abnahme von mindestens zwei peripheren Blutkulturen, zusätzlich aus jedem Lumen eines ZVK, falls vorhanden.
• Urinsediment und Urinkultur bei klinischem Verdacht auf Harnwegsinfektion
• Sputummikroskopie und Sputumkultur bei respiratorischen Symptomen
• Stuhlkultur bei Diarrhoe
• Röntgen-Thorax bei respiratorischen Symptomen oder klinischem Verdacht auf Pneumonie

Weitere Diagnostik bei fehlender Besserung oder bei Verschlechterung:

• Bildgebung CT-Thorax und Abdomen in Abhängigkeit der Klinik.
• Bronchoalveoläre Lavage bei Verdacht auf pulmonale Infektion und unklarer Diagnostik
• Echokardiographie bei Verdacht auf Endokarditis oder kardiale Ursache
• Ophthalmoskopie bei okulärer Symptomatik oder Verdacht auf disseminierte Pilzinfektion
• Weitere Serologie und Bildgebung je nach Klinik

Prophylaxe der febrilen Neutropenie

Der prophylaktische Einsatz von G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) ist bei Chemotherapieschemata mit einem Risiko der febrilen Neutropenie von ≥20% gerechtfertigt (z.B. MVAC, Paclitaxel/Carboplatin oder PEI). Bei einem Risiko von 10–20% kann eine Primärprophylaxe bei zusätzlichen Risikofaktoren (z.B. höheres Alter, relevante Komorbiditäten, vorangegangene febrile Neutropenie, ausgedehnte Vorbehandlung) sinnvoll sein. Als Sekundärprophylaxe wird G-CSF eingesetzt, wenn eine Neutropenie eine potenziell kurative Chemotherapie verzögert oder Dosisreduktionen erzwingt (z.B. Therapie von Keimzelltumoren mit BEP). Dosierung z.B. Pegfilgrastim 6 mg s.c. einmalig nach jedem Chemotherapiezyklus, frühestens 24 Stunden nach Ende der Chemotherapie.

Therapie der asymptomatischen Neutropenie

Der Einsatz von G-CSF wird nicht empfohlen. Wichtig sind hygienische Maßnahmen [Tab. Umkehrisolierung] und eine engmaschige Überwachung der Körpertemperatur. Eine prophylaktische antibiotische, antimykotische und antivirale Therapie ist in Abhängigkeit der klinischen Situation notwendig.

Therapie der febrilen Neutropenie

Die febrile Neutropenie ist ein onkologischer Notfall. Innerhalb von 1–2 Stunden sollten Blutkulturen asserviert und eine empirische Antibiotikatherapie begonnen werden. Die Antibiotikakombination richtet sich nach Risikoprofil (z.B. MASCC), klinischer Stabilität, vermutetem Fokus sowie lokaler Resistenzlage. Wichtig sind hygienische Maßnahmen [Tab. Umkehrisolierung].

Niedrigrisikopatienten (klinisch stabil, sichere orale Aufnahme, keine relevanten Komorbiditäten, zuverlässige Nachsorge) können ambulant eine orale Antibiotikatherapie erhalten, typischerweise Ciprofloxacin plus Amoxicillin/Clavulansäure. Eine orale Fluorchinolon-Therapie ist nicht geeignet, wenn bereits eine Fluorchinolon-Prophylaxe erfolgte oder eine hohe lokale Resistenzrate vorliegt.

Hochrisikopatienten benötigen eine breite intravenöse Antibiotikatherapie, in der Regel mit Piperacillin/Tazobactam, Cefepim oder einem Carbapenem (Imipenem oder Meropenem).

Bei fehlender klinischer Besserung oder persistierendem Fieber trotz adäquater Antibiotikatherapie sind weitere Untersuchungen notwendig (siehe oben) und ggf. Anpassung der Therapie erforderlich (Erweiterung der Antibiose, Beginn einer antimykotischen Therapie.

Indikationen für G-CSF im Rahmen der febrilen Neutropenie

Der therapeutische Einsatz von G-CSF bei der febrilen Neutropenie ist nur bei Risikofaktoren für einen komplikationsträchtigen Verlauf sinnvoll:

• Erwartete Neutropeniedauer über 10 Tage
• <100/μl neutrophile Granulozyten
• Sepsis, Hypotonie oder Pneumonie
• Frühere invasive Pilzinfektionen
• Alter über 60 Jahre
• Reduzierter Allgemeinzustand
• Große Tumorlast
• Erhöhte Komorbidität (Diabetes, COPD, Insuffizienz von Leber, Niere oder Herz)

Dosierung von G-CSF

Zum Beispiel Filgrastim s.c. 5 μg/kgKG täglich, Beginn 24–72 h nach Ende der Chemotherapiegabe. Die Therapie wird beendet, wenn >1000–1500/μl neutrophile Granulozyten an zwei aufeinanderfolgenden Tagen nachweisbar sind.

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Literatur

Retz, M. & Gschwend, J. (ed.) Medikamentöse Tumortherapie in der Uroonkologie
Springer Verlag Berlin Heidelberg, 2010.

Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/supportive-therapie

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