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Temsirolismus: mTOR-Inhibitor zur Therapie des Nierenzellkarzinoms
Wirkmechanismus von Temsirolismus:
Temsirolimus ist ein Inhibitor von mTOR (mammalian Target of Rapamycin), einem zentralen Molekül der intrazellulären Signaltransduktion von Zellwachstum, Angiogenese, Energiehaushalt und Apoptose (Faivre u.a., 2006).
Urologische Indikationen von Temsirolismus:
Bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom (Hochrisikopatienten) zeigte Temsirolimus randomisiert gegen Interferonα eine Überlebensverlängerung von über 3 Monaten (10,9 vs. 7,3 Monate) (Hudes u.a., 2007). Weiterhin ist Temsirolimus eine Option als Zweitlinientherapie bei Progress des Nierenzellkarzinoms unter Erstlinientherapie mit Kinasehemmern.
Pharmakokinetik von Temsirolismus:
Intravenöse Gabe von Temsirolimus. Hepatische Metabolisation über CYP3A4. Die mittleren Halbwertszeiten von Temsirolimus und Sirolimus betragen 18 bzw. 73 Stunden, Exkretion überwiegend über die Fäces.
Nebenwirkungen von Temsirolismus:
Die häufigsten Nebenwirkungen von Temsirolimus (alle Schweregrade) sind Anämie, Übelkeit, Ausschlag, Anorexie, Ödeme, Asthenie und nichtinfektiöse Pneumonitis. Es folgen die Häufigkeiten der Grad 3 und 4 Nebenwirkungen.
- GI-Trakt: Bauchschmerzen (4%), Übelkeit und Erbrechen (2–4%), Stomatitis (1%), Durchfall, Darmperforation.
- Atemwege: Atemnot (9%), Husten (1%), Pneumonitis.
- Blut: Thrombozytopenie (1%), Anämie (20%), Neutropenie (3%).
- Stoffwechsel: Hyperglykämie (11%), Hypophosphatämie (5%), Hyperlipidämie (4%), Hypokaliämie (3%).
- Haut: Jucken, Ausschlag (5%).
- Weitere Nebenwirkungen: Infektionen (3--6%), Fieber, Asthenie (11%).
Kontraindikationen von Temsirolismus:
- Allergie
- Neutropenie unter 1000/μl
- Thrombozytopenie unter 50000/μl.
Wechselwirkungen von Temsirolismus:
Keine gleichzeitige Gabe von CYP3A4-Hemmern (Rifampicin, Ketoconazol) oder CYP3A4-Induktoren (Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut) mit Temsirolimus.
Dosierung von Temsirolismus:
25 mg Temsirolimus i.v. 1× wöchentlich über 30–60 min. Prämedikation: 25–50 mg Diphenhydramin i.v. oder anderes H1-Antihistaminikum. Nach einer Thrombozytopenie oder Neutropenie (siehe Kontraindikationen) sollte die Dosierung um 5 mg 1× wöchentlich reduziert werden, eine wöchentliche Dosis von 15 mg sollte jedoch nicht unterschritten werden. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird eine Reduktion der Temsirolimus-Dosis auf 10 mg empfohlen.
Kontrollen während der Therapie:
Regelmäßige Kontrollen von (Differential)-Blutbild, Elektrolyte mit Phosphat, Leberwerte, Blutzucker, Triglyceride, Cholesterin, Gerinnung, Schilddrüsenparameter, Kreatinin, Haut, Mundhöhle und Blutdruck.
Supportive Therapie:
Gegen Diarrhoe Loperamid, Antidiabetika bei Hyperglykämie, Lipidsenker gegen Hyperlipidämie, Transfusionen bei Anämie, Hautpflege bei Exanthem, Substitution von Elektrolyten, gegen Mukositis regelmäßige Mundspülungen.
Präparatenamen von Temsirolismus:
Torisel.
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Literatur
Faivre, S.; Kroemer, G. & Raymond, E. Current development of mTOR inhibitors as anticancer agents.Nat Rev Drug Discov, 2006, 5, 671-688.
Hudes, G.; Carducci, M.; Tomczak, P.; Dutcher, J.; Figlin, R.; Kapoor, A.; Staroslawska, E.; Sosman, J.; McDermott, D.; Bodrogi, I.; Kovacevic, Z.; Lesovoy, V.; Schmidt-Wolf, I. G. H.; Barbarash, O.; Gokmen, E.; O'Toole, T.; Lustgarten, S.; Moore, L.; Motzer, R. J. & Trial, G. A. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma.
N Engl J Med, 2007, 356, 2271-2281.