Dr. med. Dirk Manski

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Olaparib: Nebenwirkungen, Kontraindikationen und Dosierung

Wirkmechanismus der PARP-Inhibitoren:

Die Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP) beteiligt sich an der DNA-Reparatur der Zelle. Ein weiterer Mechanismus für die DNA-Reparatur sind die homologe rekombinante Reparatur (HHR), bekannte Gene der HHR sind u.a. BRCA 1 und 2 (breast cancer). Die Hemmung von PARP mit Olaparib verhindert die DNA-Reparatur, die Tumorzelle mit häufigen Zellteilungen und hohem DNA-Umbau nimmt besonders Schaden und stirbt (Apoptose). Die Hemmung von PARP ist besonders wirksam, wenn die HHR durch Mutationen ebenfalls geschädigt ist.

Indikationen für Olaparib

Olaparib (Lynparza) ist zugelassen zur Monotherapie des kastrationsresistenten metastasierten Prostatakarzinom (M1 CRPC) bei Patienten mit BRCA1/2-Mutationen (Bono u.a., 2020), welche unter neuerer Hormontherapie progredient waren: verlängertes progressionsfreies Überleben (7 vs. 4 Monate) und verlängertes Überleben (19 vs. 15 Monate). Weiterhin ist Kombination Olaparib, Abirateron und Prednisolon zugelassen für die Erstlinientherapie des M1 CRPC, wenn eine Chemotherapie nicht indiziert oder möglich ist. Die Zulassung der Kombination Olaparib/Abirateron wurde in Europa von der EMA nicht auf Patienten mit BRCA-Mutationen beschränkt (im Gegensatz zur Zulassung der FDA in den USA).

Pharmakokinetik von Olaparib

Gute orale Aufnahme von Olaparib unabhängig von den Mahlzeiten, Halbwertszeit 15 h, hepatische Metabolisierung mit CYP3A4/5, Ausscheidung der Metabolite über Urin und Fäces zu gleichen Anteilen.

Nebenwirkungen von Olaparib

Die häufigsten Nebenwirkungen (alle Schweregrade) sind Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Übelkeit. Es folgen die Häufigkeiten der Grad 3 und 4 Nebenwirkungen (sehr häufig über 10%, häufig 1–10%, und selten unter 1%).

Wechselwirkungen von Olaparib

Keine gleichzeitigen Einnahme von CYP3A4-Hemmern (Ketoconazol, Erythromycin), alternativ ist eine deutliche Dosisreduktion notwendig. Keine gleichzeitigen Einnahme von CYP3A4-Induktoren (Rifampicin).

Kontraindikationen von Olaparib

Dosierung von Olaparib

150 mg Tabletten 2-0-2 p.o., dies entspricht einer Tagesdosis von 600 mg. Bei Nebenwirkungen kann nach einer Therapiepause (wöchentliche Laborkontrollen) und Normalisierung schrittweise die Dosis auf 500 mg oder 400 mg Tagesdosis reduziert werden. Bei einer moderaten Nierenfunktionsstörung (GFR 30–50 ml/min) soll die Tagesdosis auf 400 mg reduziert werden. Bei erneuten Nebenwirkungen Grad ≥3 unter reduzierter Dosis muss das Medikament dauerhaft abgesetzt werden.

Kontrollen während der Therapie:

Im ersten Monat wöchentliche, dann monatliche Kontrollen des Differential-Blutbilds. Monatliche Kontrolle der Elektrolyte, Leberwerte, Kreatinin, Haut, Blutdruck und Mundhöhle.

Präparatenamen

Lynparza






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Literatur

J. de Bono et al., “Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer.,” NEJM, 2020.

J. Mateo et al., “Olaparib in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer with DNA repair gene aberrations (TOPARP-B): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial.,” Lancet Oncol, vol. 21, no. 1, pp. 162–174, 2020.

F. Saad, N. W. Clarke, M. Oya, N. Shore, G. Procopio, and J. Guedes, “Olaparib plus abiraterone versus placebo plus abiraterone in metastatic castration-resistant prostate cancer (PROpel): final prespecified overall survival results of a randomised, double-blind, phase 3 trial.,” Lancet Oncol., vol. 24, no. 10, pp. 1094–1108, 2023.