Dr. med. Dirk Manski

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Prostatakarzinom (10/10): Chemotherapie und Hormontherapie des kastrationsresistenten Stadiums


Zusammenfassende Literatur und Leitlinien: EAU Guidelines, Mottet et al, 2017, S3-Leitlinie Prostatakarzinom der DGU, Campbell-Walsh Urology (2015).

Kastrationsresistentes Prostatakarzinom (CRPC)

Definition:

Das kastrationsresistente Prostatakarzinom (CRPC) ist durch steigende PSA-Werte oder Krankheitsprogress unter einer suffizienten antiandrogenen Therapie definiert. Je nach Nachweis von Metastasen in der Bildgebung wird vom Stadium M0 CRPC oder M1 CRPC gesprochen. Da das kastrationsresistente Prostatakarzinom weiterhin eine Hormonabhängigkeit zeigt, sollte die alte Bezeichung hormonrefraktäres Prostatakarzinom (HRPC) nicht mehr verwendet werden (Miller, 2011). Zur Diagnosesicherung soll die Effektivität der medikamentösen Kastration durch eine Testosteronbestimmung kontrolliert werden. Die Fortsetzung der Androgendeprivation ist trotz Kastrationsresistenz sinnvoll und notwendig, sie verbessert die Prognose und ist die Basistherapie der im folgenden aufgeführten erweiterten Hormontherapie, siehe Abb. Abb. Hormontherapie.

Mechanismus der Kastrationsresistenz:

Prognose:

In retrospektiven Analysen liegt die Überlebensdauer zwischen 40 Monaten (sichtbare Knochenmetastasen) und 68 Monaten (keine sichtbaren Knochenmetastasen), berechnet vom ersten PSA-Anstieg unter antiandrogener Therapie. Die Überlebenszeiten in den Chemotherapiestudien des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms ist viel schlechter (12–18 Monate). Dies wird durch die Patientenselektion erklärt, da meist Patienten mit fortgeschrittenen und progredienten Krankheitsstadien einer Chemotherapie zugeführt werden.

Maximale Androgenblockade:

Die Kastration oder die Gabe von GnRH-Agonisten führt zu einer Absenkung des Testosterons auf das sogenannte Kastrationsniveau (unter 0,2–0,5 ng/ml Testosteron), die Produktion der Androgene in der Nebenniere bleibt jedoch erhalten. Durch den Zusatz von Androgenrezeptorantagonisten kann eine zusätzliche antiandrogene Wirkung erreicht werden. Verwendet werden v.a. nichtsteroidale Androgenrezeptorantagonisten (Flutamid oder Bicalutamid). Die Ansprechrate bezüglich eines PSA-Abfalls liegt zwischen 60–80%. Das Ausmass des klinischen Nutzens ist jedoch angesichts der neueren verfügbaren Medikamente gering (siehe folgende Abschnitte).

Abirateron:

Abirateron ist ein CYP-17-Inhibitor und somit ein Hemmer der Testosteron-Biosynthese. Abirateron ist zugelassen für die Therapie des M1 CRPC vor und nach<(i> Docetaxel-Chemotherapie. Dosierung: 1000 mg 1-0-0 p.o. in Kombination mit Prednisolon 10 mg/d. Abirateron verlängert bei Patienten mit CRPC (nach Docetaxel-Chemotherapie) das Überleben (14,8 vs. 10,9 Monate gegen Placebo) (Bono u.a., 2011). Abirateron verbessert auch die Prognose in der Anwendung vor Docetaxel-Chemotherapie: Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (16,5 vs. 8,3 Monate) und des Gesamtüberlebens (Ryan u.a., 2013). Nebenwirkungen sind Ödembildung, Hypokaliämie und Hypertension durch Erhöhung der Mineralokortikoide . Wichtige Nebenwirkungen sind Hepatotoxizität, Ödembildung, Hypokaliämie und Hypertension durch Erhöhung der Mineralokortikoide, weitere Details siehe Pharmakologie und Nebenwirkungen von Abirateron. Die Behandlung wird bei Progress oder Unverträglichkeit beendet.

Enzalutamid:

Enzalutamid ist ein Androgenrezeptorantagonist, welcher im Vergleich zu Bicalutamid stärker am Androgenzeptor bindet und zusätzlich die Translokation des aktivierten Androgenrezeptor in den Zellkern verhindert. Enzalutamid ist zugelassen für die Therapie des M0 CRPC mit hohem Risiko (PSA-Verdopplungszeit unter 10 Monate) und des M1 CRPC vor und nach Docetaxel-Chemotherapie. Die Dosierung beträgt 160 mg Enzalutamid (vier 40 mg Kapseln) p.o. einmal täglich. Die zusätzliche Gabe von Prednisolon ist möglich, aber nicht notwendig. In Phase III-Studien zeigte sich mit Enzalutamid ein signifikant verlängertes Gesamtüberleben nach Docetaxel-Chemotherapie im Vergleich zu Placebo (18,4 vs. 13,6 Monate), die Nebenwirkungsrate entsprach weitgehend der Placebogruppe (Scher u.a., 2012). In der PREVAIL-Studie wurde auch eine hohe Wirksamkeit von Enzalutamid vor Chemotherapie bei kastrationsresistentem Prostatakarzinom gezeigt: längeres progressionsfreies Überleben, damit spätere Notwendigkeit der Chemotherapie, welche sogar in der Enzalutamid-Gruppe erfolgreicher (Beer u.a., 2014). Die PROSPER-Studie zeigte die Wirksamkeit bei M0 CRPC mit hohem Risiko (PSA-Verdopplungszeit unter 10 Monate): Verlängerung des metastasenfreien Überlebens 37 vs. 15 Monate (Hussain u.a., 2018). Wichtige Nebenwirkungen sind Hitzewallungen, Durchfall, Kopfschmerzen und selten Epilepsie, weitere Details siehe Pharmakologie und Nebenwirkungen von Enzalutamid. Die Behandlung wird bei Progress oder Unverträglichkeit beendet.

Apalutamid:

Apalutamid ist ein Androgenrezeptorantagonist, welcher die Translokation des aktivierten Androgenrezeptor in den Zellkern und damit die Transkription der Zielgene verhindert. Apalutamid ist zugelassen für die Therapie des M0 CRPC mit hohem Risiko (PSA-Verdopplungszeit unter 10 Monate). Die Dosierung beträgt 240 mg (vier 60 mg Kapseln) p.o. einmal täglich. Die TITAN-Studie zeigte die Wirksamkeit bei M0 CRPC mit hohem Risiko (PSA-Verdopplungszeit unter 10 Monate): Verlängerung des metastasenfreien Überlebens 68% vs. 48% und verbessertes Gesamtüberleben 82% vs. 74% nach 2 Jahren Monate (Chi u.a, NEJM 2019). Wichtige Nebenwirkungen sind Hautausschläge, weitere Details siehe Pharmakologie und Nebenwirkungen von Apalutamid. Die Behandlung wird bei Progress oder Unverträglichkeit beendet.

Glukokortikoide bei kastrationsresistentem Prostatakarzinom:

Glukokortikoide können eine schwache Remission bewirken, sie werden meist in Kombination mit oben genannten Therapiealternativen oder in der Palliativmedizin verwendet. Dosierung: Prednisolon 10 mg/d.

Docetaxel: Erstlinien-Chemotherapie des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms

Hinsichtlich der Überlebenszeit ist durch eine Chemotherapie nur eine moderate Verbesserung möglich. Die Chemotherapie führt jedoch zusätzlich zu einer Besserung der Schmerzen bei fortgeschrittener Erkrankung. Die Indikation für den Beginn einer Chemotherapie bei kastrationsresistentem Prostatakarzinom sind tumorbedingte Schmerzen und ein schneller PSA-Progress (PSA-Verdoppelungszeit unter 3 Monaten).

Die dreiwöchentliche Gabe von Docetaxel 75 mg/m2 in Kombination mit Prednisolon ist die wirksamste Kombination, eine Lebensverlängerung von 3 Monaten (19,2 vs. 16,3) ist im Vergleich zur Mitoxantron-Chemotherapie erreichbar. Es profitieren vor allem Patienten ohne viszerale Metastasen mit einem guten PSA-Ansprechen und gutem Karnofsky-Index (Berthold u.a., 2008). Pharmakologie und Nebenwirkungen von Docetaxel siehe Kapitel Chemotherapie/Docetaxel .

Cabazitaxel: Zweitlinien-Chemotherapie des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms:

Cabazitaxel, ein Taxan, ist ein wirksames Chemotherapeutikum bei Progress des CRPC unter oder nach Chemotherapie mit Docetaxel. Das Gesamtüberleben betrug 15,1 vs. 12,7 Monate im Vergleich mit einer Mitoxantron-Chemotherapie (Bono u.a., 2010). Dosierung von Cabazitaxel: 25 mg/m2 i.v. alle drei Wochen, zusätzlich Prednisolon 10 mg/d.

Prävention von ossären Komplikationen des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms

30–50% der Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom leiden unter pathologischen Frakturen aufgrund von Skelettmetastasen. Die regelmäßige Gabe eines Bisphosphonates (Zoledronsäure) oder eines RANK-Ligand-Inhibitors (Denosumab) hemmt die Osteoklasten und senkt die Morbidität infolge der Komplikationen von Knochenmetastasen.

Zoledronsäure:

Das Bisphosphonat Zoledronsäure zeigte in Phase III-Studien eine Reduktion der Skelettkomplikationen (33 vs. 44%), kontrolliert gegen Placebo (Saad u.a., 2004). Renale Nebenwirkungen und die Kieferosteonekrose (2–5%) sind schwere Komplikationen. Dosierung: 4 mg Zolendronsäure i.v. alle 4 Wochen.

Denosumab:

Denosumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, welcher über Interaktion mit RANKL und RANK die Osteoklasten hemmt. Denosumab wurde in einer Phase III-Studie vorteilhaft gegen Zolendronsäure getestet: 20,7 Monaten vs. 17,1 Monate bis zum Auftreten erster Skelettkomplikationen. Denosumab wird subkutan verabreicht, die Dosierung beträgt 120 mg alle 4 Wochen. Die Häufigkeit der Kieferosteonekrose ist vergleichbar wie bei Zoledronsäure (Fizazi u.a., 2011). Zur Prävention der Osteoporose beträgt die Dosierung von Denosumab 60 mg s.c. alle 6 Monate.

Strahlentherapie der Knochenmetastasen des Prostatakarzinoms

Bestrahlung von schmerzhaften Knochenmetastasen des Prostatakarzinoms:

Bei einzelnen oder wenigen gut lokalisierbaren schmerzhaften Knochenmetastasen ist die palliative perkutane Strahlentherapie das Mittel der Wahl. Normalerweise werden 30 Gy in 10 Fraktionen appliziert, möglich ist auch die Einmalgabe von 8 Gy.

Intravenöse Radionuklide bei schmerzhaften Knochenmetastasen:

Intravenöse Radionuklide sind indiziert bei disseminierten schmerzhaften Knochenmetastasen, welche ungenügend mit Analgetika einzustellen sind. Als modernes Radiotherapeutikum ist 223Ra (Radium-223) seit 2014 zugelassen. Radium-223 wird hauptsächlich in Knochenumbauzonen und damit in Knochenmetastasen eingebaut und hat aufgrund der geringen Reichweite als Alphastrahler nur geringe Nebenwirkungen auf das Knochenmark und andere Gewebe. Die Halbwertszeit beträgt 11 Tage. In der Zulassungsstudie wurden Patienten mit ossär metastasiertem und kastrationsresistentem Prostatakarzinom ohne viszerale Metastasen mit sechs monatlichen 223Ra-Injektionen versus Placebo behandelt (Parker u.a., 2013). Signifikante Unterschiede zeigten sich im Überleben (15 vs. 11 Monate) und in der Zeit bis zur ersten Komplikation durch Knochenmetastasen (16 vs. 10 Monate). Die Nebenwirkungsrate war bis auf geringgradige Übelkeit und Durchfall in der Verumgruppe geringer: Knochenschmerzen (10 vs. 16%), Anämie (8 vs. 9%), Rückenmarkskompression (4 vs. 5%).

Alternativ verfügbare Radionuklide wie 89Sr (Strontium-89) und 153Sm (Samarium-153) sind Betastrahler mit größerer Reichweite und damit mit signifikanter Myelotoxizität verbunden. Weitere Isotope wie 188Re-HEDP (Rhenium-188) sind in der klinischen Prüfung.

Zukunftaussichten für die Therapie des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms

Zahlreiche neue Substanzen zur Therapie des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms befinden sich in der klinischen Prüfung.

Weitere Medikamente gegen die Androgen-Signaltransduktion:

Darolutamid verlängerte in Phase III Studien bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom ohne sichtbare Metastasen die Zeit bis ersten Nachweis von Knochenmetastasen (40 vs. 18 Monate), die Zulassung wurde 2019 beantragt (Fizazi u.a., NEJM 2019).

Sipuleucel-T:

Immuntherapeutikum bei kastrationsresistentem Prostatakarzinom. Leukozyten von Patienten werden durch eine Plasmapherese gewonnen. Antigen-präsentierende Zellen werden mit einem speziellen Fusionsprotein inkubiert (enthält PAP-Protein und Wachstumsfaktoren). Die aktivierten Leukozyten werden retransfundiert (Drei Transfusionen alle zwei Wochen). Signifikant bessere Überlebensraten bei geringer Toxizität werden berichtet: mittlere Überlebenszeit 25,8 vs. 21,7 Monate, 3JÜR 32 vs. 23% gegen Placebo (Kantoff u.a., 2010). Das Medikament wurde 2010 in den USA zugelassen, problematisch sind die hohen Kosten (90 000 $) und der fehlende Vergleich in der Zulassungsstudie gegen die Standardtherapie Docetaxel.

TAK-700:

TAK-700 ist ein selektiver oraler nichtsteroidaler Androgensyntheseinhibitor, welcher das adrenale und testikuläre Enzym 17α-Hydroxylase/17,20-Lyase hemmt. TAK-700 konnte in Phase III-Studien keine Verbesserung des Überlebens demonstrieren.

Cabozantinib:

Cabozantinib ist ein Tyrosinkinasehemmer mit Aktivität gegen MET und VEGFR und gutem Ansprechen in Phase II-Studie. In Phase III-Studien (COMET-1) wurde keine signifikante Lebensverlängerung nachgewiesen.

OGX-011:

OGX-011 blockiert die Bildung von Clusterin, einem hochreguliertem Protein bei CRPC. Die Kombination von Docetaxel mit OGX-011 war in Phase II-Studien effektiver als Docetaxel alleine (24 vs. 17 Monate). In der Phase III-Studie konnte das Überleben nicht verbessert werden.

OGX-427:

Die Hemmung von Heat-Shock-Protein 27 (HSP27) durch OGX-427 ermöglicht die Apoptose von Tumorzellen. Phase-III-Studie geplant.

Ipilimumab:

Ipilimumab ist ein Antikörper gegen CTLA-4, einem Antigen auf zytotoxischen Lymphozyten. Bisher nur Phase I/II-Studien.

Lenalidomid:

Lenalidomid ist ein Immunmodulator. Bisher nur Phase I/II-Studien.

Aflibercept:

Aflibercept ist ein Hemmer der Angiogenese. Bisher nur Phase I/II-Studien.

Alternative Heilverfahren bei metastasierten Prostatakarzinom:

Lycopen:

Lycopen ist ein Carotenoid aus der Tomate und verbesserte in einer Studie das Überleben (22 % vs. 13 %), CR (30 % vs. 15 %) und Progression (7 % vs. 15 %) beim metastasiertem Prostatakarzinom in Kombination mit einer Orchiektomie.



Nachsorge des Prostatakarzinoms

Nachsorge nach kurativer Therapie

Die Nachsorgeuntersuchungen bestehen in der Beurteilung der Therapienebenwirkungen (Miktion, Sexualität, ...) und Bestimmung der PSA-Konzentration. Die rektale Untersuchung ist bei unauffälliger PSA"=Konzentration nicht notwendig. Eine Bildgebung ist nur bei Verdacht eines Lokalrezidivs oder Krankheitsprogress sinnvoll und wenn die Bildgebung Einfluss auf die weitere Therapie hat. Insbesondere nach RRP kann bei einem PSA-Wert unter 2 ng/ml die Bildgebung nicht weiterhelfen. Zu den Einzelheiten der Diagnostik und Therapie bei einem Rezidiv nach RRP oder EBRT siehe entsprechende Abschnitte oben.

Die Empfehlungen der Zeitpunkte der Nachsorgen sind nicht systematisch untersucht worden. Die EAU-Leitlinien empfehlen folgende Zeitpunkte: dreimal im ersten Jahr (3, 6 und 12 Monate nach Therapie), alle 6 Monate im zweiten und dritten Jahr nach Therapie, danach jährlich.

Nachsorge unter Hormontherapie

Drei und sechs Monate nach Beginn einer Hormontherapie sollte die Verträglichkeit und der klinische Erfolg (Beschwerden, PSA-Werte) ermittelt werden. Die Testosteronbestimmung ist fakultativ, jedoch obligat bei schlechtem Ansprechen der Therapie mit GnRH-Analoga.

Die weiteren Nachsorgeuntersuchungen werden individuell in Abhängigkeit des Progressionsrisikos gestaltet. Bei Patienten im Stadium M0 mit gutem Ansprechen der Hormontherapie genügen PSA-Kontrollen und klinische Untersuchungen alle 6 Monate. Patienten mit klinischen Metastasen benötigen häufiger Kontrollen, zusätzlich Bestimmung von Blutbild, Kreatinin und AP. Die Bildgebung sollte nach Beschwerdebild und klinischer Konsequenz individuell durchgeführt werden.

Prävention des Prostatakarzinoms

5α-Reduktasehemmer und Prostatakarzinomrisiko

Aus den Langzeit-Studien der 5α-Reduktasehemmer zur BPH-Therapie ist eine niedrigere Inzidenz des Prostatakarzinoms in den Verum-Gruppen aufgefallen. Für Finasterid ist in einer randomisierten Studie der Nachweis über die geringere Inzidenz erbracht worden, jedoch war die Rate an undifferenzierten Tumoren in der Verum-Gruppe höher. Für Dutasterid konnte in der REDUCE-Studie der Nachweis einer verminderten Inzidenz erbracht werden. Nach 4 Jahren Therapie mit Dutasterid 0,5 mg/d betrug die Neuerkrankungsrate bei Patienten mit erhöhtem Risiko 20% (Dutasterid) vs. 25% (Plazebo) (Andriole u.a, 2010). Der Einfluss von Dutasterid auf die Mortalität des Prostatakarzinoms wurde aufgrund der kurzen Nachbeobachtungszeit nicht untersucht. Die FDA rät von der Chemoprophylaxe mit 5α-Reduktasehemmer ab.

Selen und Prostatakarzinomrisiko

In prospektiven, randomisierten und Case-control-Studien konnte teilweise ein präventiver Effekt von Selen auf die Entstehung des Prostatakarzinoms nachgewiesen werden. Die aussagekräftige SELECT-Studie (s.u.) konnte keinen präventiven Effekt nachweisen.

Antioxidantien und Prostatakarzinomrisiko:

Sowohl Vitamin C als auch Vitamin E haben antioxidative Eigenschaften, welche mit einer Reduktion von Krebserkrankungen in Verbindung gebracht werden. Die Physicians Health Study II (randomisiert, n=14 600) konnte keinen protektiven Effekt von Vitamin C oder Vitamin E nachweisen (Gaziano u.a., 2009). Dieses Ergebnis steht im Widerspruch zu den Resultaten der SU.VI.MAX-Studie.

Inhibition der Cyclooxygenase (COX) und Prostatakarzinomrisiko

Mehrere Studien konnten ein niedrigeres PCA-Risiko bei Patienten mit regelmäßiger Einnahme von Acetylsalicylsäure nachweisen. Bei der unspezifischen Inhibition der Cyclooxygenase ist das Nebenwirkungsprofil problematisch. Präventionsstudien mit COX-2-Inhibitoren stehen noch aus.

Studien mit mehreren Substraten zur Prävention des Prostatakarzinoms

Die Studienlage ist widersprüchlich, durch die aussagekräftige SELECT-Studie gilt die Substitution von Selen oder Vitamin E als nicht hilfreich gegen das Prostatakarzinom.

SELECT-Studie:

Substitution mit Selen, Vitamin E, Selen kombiniert mit Vitamin E oder Placebo (randomisiert, n=36 000 Männer): keine Unterschiede zwischen Verumgruppen und Placebo (Lippman u.a., 2009).

SU.VI.MAX-Studie:

Die tägliche Substitution mit Vitamin C, Vitamin E, beta-Carotin, Selen und Zink reduziert die Neuerkrankungsrate an PCA (randomisiert, n=5141, Therapiedauer 8 Jahre): bei einem PSA-Wert unter 3 ng/ml wird das Prostatakarzinomrisiko halbiert (HR 0,52). Der PSA-Wert ändert sich unter der Substitution nicht und ist somit als Marker für Präventionsstudien nicht verwendbar. Bei pathologischen PSA-Werten ist die Senkung des PCA-Risikos gering (HR 0,88) (Meyer u.a., 2005).







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Literatur

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