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Urothelkarzinom des oberen Harntrakts: Diagnose und Therapie
- Harnleiterkarzinom und Nierenbeckenkarzinom: Ursachen, Pathologie und Klinik
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Diagnose des Urothelkarzinoms des oberen Harntrakts
Laboruntersuchungen:
Blutbild, Kreatinin, Elektrolyte, Gerinnung, Leberwerte und alkalische Phosphatase. Bei Infektverdacht zusätzlich CRP und Urinkultur. Die Urinuntersuchung zeigt häufig eine Hämaturie, ist aber unspezifisch.
Urinzytologie:
Die mikroskopische Untersuchung von abgeschilferten Urothelzellen im Urin oder in der Spülzytologie des oberen Harntrakts kann insbesondere High-grade-Tumoren und Carcinoma in situ nachweisen. Gut differenzierte Tumoren schilfern seltener Zellen ab und die Abgrenzung zu entzündlichen Veränderungen ist schwierig.
Sonographie:
Die Sonographie kann eine Harnstauungsniere, eine Raumforderung im Sinus renalis [Abb. Raumforderung im Sinus renalis], indirekte Zeichen eines Funktionsverlusts oder Lebermetastasen zeigen, ersetzt aber nicht die CT-Urographie.
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CT-Urographie:
Diagnostik und lokales Staging erfolgen bevorzugt mit mehrphasiger CT-Urographie. Typische Befunde sind Füllungsdefekte, fokale Wandverdickung, Kontrastmittelaussparung, Harnstau, verminderte Ausscheidung sowie Zeichen einer Infiltration in Nierenparenchym, periureterales oder peripelvines Fettgewebe.
MR-Urographie:
Die MR-Urographie ist eine Alternative bei Kontraindikationen gegen CT-Urographie, ist aber für weniger sensitiv.
Retrograde Pyelographie:
Zusatzuntersuchung bei unklarer Bildgebung oder im Rahmen der Ureterorenoskopie. Bei unklarer CT-Urographie wird vor Kontrastmittelgabe eine Spülzytologie asserviert. Zeichen eines Urothelkarzinoms des oberen Harntrakts sind Ureterstrikturen, Füllungsdefekte oder fehlende Kontrastierung von Kelchgruppen [Abb. maligne Harnleiterstriktur].
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Ureterorenoskopie:
Die retrograde Pyelographie mit starrer und/oder flexibler URS dient der Darstellung und Inspektion des betroffenen oberen Harntrakts [Abb. papilläres Nierenkelchkarzinom]. Bei eindeutigem High-risk-Tumor mit geplanter radikaler Nephroureterektomie ist eine präoperative Histologiesicherung nicht obligat, da sie die Therapieentscheidung nicht ändert. Bei unklaren Befunden oder geplanter nierenerhaltender Therapie sind selektive Zytologie und gezielte Biopsie zur Diagnose- und Risikostratifizierung wichtig.
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Zystoskopie:
Bei Erstdiagnose von UTUC und im Verlauf, um ein synchrones oder metachrones Urothelkarzinom des unteren Harntrakts auszuschließen.
Staging des Urothelkarzinom des oberen Harntrakts:
Zur Diagnose und lokalen Stadieneinteilung erfolgt bevorzugt eine CT-Urographie. Bei High-risk-UTUC sollte zusätzlich ein CT-Thorax zur Metastasensuche durchgeführt werden. Bei klinisch eindeutigem Low-risk-UTUC ist ein routinemäßiges CT-Thorax vor geplanter nierenerhaltender Therapie nicht obligat. Eine Knochenszintigraphie ist bei Verdacht auf Knochenmetastasen indiziert.
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Urogramm:
Das Urogramm ist heute nur noch Mittel der zweiten Wahl, da es die CT-Urographie und das Staging nicht ersetzt. Suspekte Zeichen für einen Tumor sind Füllungsdefekte, Harnstau oder Funktionsausfall.
Risikostratifizierung des nicht-metastasierten UTUC
Die EAU-Leitlinien differenzieren zwischen einem Low-risk- und High-risk UTUC, um jene Patienten zu identifizieren, die von einer weniger aggressiven Therapie mit Erhalt der Niere profitieren:
Niedriges Risiko:
Alle Faktoren müssen zutreffen: unifokaler Tumor, Tumorgröße unter 2 cm, Low-grade-Pathologie oder Low-grade-Zytologie und kein Hinweis auf Invasion in der CT-Urographie.
Hohes Risiko:
Ein hohes Risiko besteht bei mindestens einem der folgenden Faktoren: Harnstau, Tumorgröße >2 cm, High-grade Pathologie oder High-grade-Zytologie, lokale Invasion in der Bildgebung, multifokale Manifestation oder histologische Varianten.
Therapie des Niedrigrisiko-Urothelkarzinoms des oberen Harntrakts
Organerhaltende Verfahren:
Mittel der ersten Wahl bei Tumoren mit niedrigem Risiko. Bei höherem Risiko können organerhaltende Techniken zum Einsatz kommmen, wenn die Erhaltung der Nierenfunktion elementar für den Patienten ist. Problematisch sind die hohen Rezidivquoten bei high-grade Tumoren.
Distale Tumoren:
Distale Ureterektomie und Ureterozystoneostomie mit Psoas-Hitch- oder Boari-Flap-Technik.
Harnleitertumoren im mittleren Drittel:
Uretersegmentresektion und Ureteroureterostomie.
Proximale Harnleitertumoren und Nierenbeckentumoren:
Der Nierenerhalt ist technisch schwierig und wird selten durchgeführt: Pyelotomie und offene Tumorabtragung, Teilresektion des Nierenbeckens, Nierenteilresektion z.b. Oberpolresektion bei Tumoren des oberen Kelchsystems.
Multifokale Harnleitertumoren:
Ureterektomie mit Ileumersatz, selten angewandt in ausgewählten Fällen.
Endoskopische organerhaltende Verfahren:
Retrograder oder antegrader Zugang in das Hohlsystem. der Tumor wird endoskopisch reseziert oder vorzugsweise mit Laser abgetragen. Nach endoskopischer Therapie ist eine Second-look-URS innerhalb von etwa acht Wochen sinnvoll, da Residual- oder Rezidivtumoren häufig sind.
Adjuvante Instillationstherapie des oberen Harntrakts:
Die Studienlage bezüglich einer adjuvanten Instillationstherapie mit BCG oder Mitomycin (über eine Nephrostomie oder MJ) ist uneinheitlich, die Wirksamkeit ist umstritten.
Chemoablation mit Mitomycin-Gel:
Bei ausgewählten Patienten mit Low-grade-UTUC kann eine Chemoablation mit einem mitomycin-haltigen thermogelierenden Präparat (Jelmyto) erwogen werden. In der einarmigen Phase-III-Studie OLYMPUS erreichten 58% eine komplette Remission, relevante Nebenwirkung war v.a. die Ureterstenose (Kleinmann u.a., 2020). Jelmyto ist nur in den USA zugelassen, in Deutschland/EU nicht verfügbar.
Postoperative intravesikale Chemotherapie:
Die einmalige postoperative intravesikale Chemotherapie mit Mitomycin C reduziert das Risiko für ein Rezidiv durch Tumorzellaussaat in der Harnblase (OBrien u.a., 2011) und ist auch nach organerhaltenden Eingriffen sinnvoll. Eine Extravasation sollte per Zystogramm ausgeschlossen werden.
Therapie des Hochrisiko-Urothelkarzinoms des oberen Harntrakts
Neoadjuvante Chemotherapie:
Retrospektive Studien und Phase-II-Daten sprechen für eine neoadjuvante cisplatinbasierte Kombinationschemotherapie bei lokal fortgeschrittenem oder klinisch nodal positivem High-risk-UTUC, insbesondere weil die Nierenfunktion vor Nephroureterektomie häufiger cisplatintauglich ist (Porten u.a., 2014). Prospektive randomisierte Studien speziell für neoadjuvante Chemotherapie beim UTUC fehlen bisher. Indikation, Durchführung und Ergebnisse Harnblasenkarzinom/Chemotherapie.
Adjuvante Chemotherapie:
Für die adjuvante Chemotherapie nach Nephroureterektomie bei Patienten mit pT2–4 und/oder pN+ konnte die randomisierte POUT-Studie deutliche Vorteile belegen: Das krankheitsfreie Überleben nach drei Jahren betrug 71% versus 46%. Patienten mit ausreichender Nierenfunktion erhielten Cisplatin und Gemcitabin, bei eingeschränkter Nierenfunktion wurde Carboplatin verabreicht (Birtle u.a., 2020).
Adjuvante Immuntherapie:
Nivolumab ist adjuvant nach radikaler Resektion eines Hochrisiko-Urothelkarzinoms zugelassen: in den USA ohne PD-L1-Einschränkung, in der EU bzw. Deutschland bei Tumorzell-PD-L1-Expression ≥1%. Die Evidenz für UTUC ist jedoch weniger robust als für Harnblasenkarzinome.
Radikale Nephroureterektomie:
Die radikale Nephroureterektomie mit Entfernung des distalen Harnleiters und einer Harnblasenmanschette ist Standardtherapie bei High-risk-UTUC. Bei eingeschränkter Nierenfunktion sind organerhaltende Techniken (s.o.) in ausgewählten Fällen zu erwägen. Die vollständige Entfernung des distalen Harnleiters mit Harnblasenmanschette ist onkologisch wichtig, da sonst ein relevantes Risiko für ein Stumpfrezidiv besteht.
Zugangsmöglichkeiten für eine Nephroureterektomie:
Die radikale Nephroureterektomie kann offen, laparoskopisch oder roboterassistiert erfolgen. Minimalinvasive Verfahren bieten perioperative Vorteile, erfordern jedoch eine onkologisch korrekte Technik mit vollständiger Entfernung des distalen Harnleiters und der Harnblasenmanschette sowie Vermeidung von Tumoreröffnung und Urinextravasation. Für die laparoskopische Nephroureterektomie wurden insbesondere bei lokal fortgeschrittener Erkrankung und ungünstiger Blasenmanschettenresektion schlechtere onkologische Ergebnisse beschrieben (Simone ua.a., 2009). Daher sollte die Indikation zu minimalinvasiven Verfahren bei High-risk-UTUC, großer Tumorlast, Lymphknotenverdacht oder technisch unsicherer distaler Ureterresektion streng gestellt werden. Technik siehe Kapitel Operationsverfahren/Nephroureterektomie.
Lymphadenektomie bei Nephroureterektomie:
Eine templatebasierte Lymphadenektomie sollte bei High-risk-UTUC, insbesondere bei muskelinvasiver Erkrankung oder klinischem Verdacht auf Lymphknotenbefall, erwogen werden. Das Lymphabflussgebiet richtet sich nach der Tumorlokalisation: paraaortal bzw. interaortokaval/parakaval bei Nierenbecken- und proximalen Uretertumoren, pelvin bei distalen Uretertumoren. In retrospektiven Analysen verbessert eine vollständige Lymphadenektomie wahrscheinlich die lokale Kontrolle und möglicherweise die Prognose (Lenis u.a., 2018).
Postoperative intravesikale Chemotherapie:
Die einmalige postoperative intravesikale Chemotherapie mit Mitomycin C oder Pirarubicin reduziert nach Nephroureterektomie das Risiko für ein Harnblasenrezidiv (17% vs 27%) (O'Brien u.a., 2011).
Chemotherapie und Immuntherapie bei fortgeschrittenem Urothelkarzinom:
Indikation, Durchführung und Ergebnisse siehe Kapitel Harnblasenkarzinom/Chemotherapie. Für die Erstlinie des fortgeschrittenen/metastasierten Urothelkarzinoms ist Enfortumab Vedotin plus Pembrolizumab eine wichtige Option. Alternativ kommen die platinbasierte Chemotherapie, ggf. mit Erhaltungstherapie, und weitere Sequenztherapien infrage.
Nachsorge des Urothelkarzinom des oberen Harntrakts
Die Nachsorge sollte risikoadaptiert und abhängig von Therapieform, Tumorgrad, Tumorstadium, vorausgegangenem Harnblasenkarzinom und Art der organerhaltenden Therapie erfolgen. Ziel ist die Diagnose metachroner Harnblasenkarzinome, ipsilateraler oder kontralateraler Rezidive, Lokalrezidive und Fernmetastasen. Die EAU-Leitlinien differenzieren zwischen Low-risk- und High-risk-UTUC.
Nachsorge nach Nephroureterektomie und low-risk Tumor:
Zystoskopie nach 3, 6 und 12 Monaten und dann jährlich. CT-Urographie jährlich oder individuell in Abhängigkeit der Sonographie.
Nachsorge nach Nephroureterektomie und high-risk Tumor:
Zystoskopie (und Urinzytologie) alle drei Monate in den ersten zwei Jahren, dann halbjährlich und ab dem 6. Jahr jährlich. CT-Urographie und CT-Thorax halbjährlich für zwei Jahre und dann jährlich.
Nachsorge bei organerhaltenden Verfahren:
Nach endoskopischer Therapie sollte eine Second-look-URS nach sechs bis acht Wochen erfolgen. Bei Low-risk-UTUC folgen Zystoskopie und CT-Urographie nach drei und sechs Monaten und dann jährlich für fünf Jahre. Die URS kann je nach Risiko und Befund ergänzt werden. Bei organerhaltender Therapie eines High-risk-UTUC sind Zystoskopie, Zytologie, CT-Urographie, CT-Thorax und URS individuell nach Risiko erforderlich.
Prognose des Urothelkarzinoms von Harnleiter und Nierenbecken
5-JÜR in Abhängigkeit vom Tumorstadium:
Die Prognose hängt wesentlich von Tumorstadium, Lymphknotenstatus, Grading, histologischen Varianten und Resektionsstatus ab. In neueren Serien liegt die tumorspezifische 5-Jahres-Überlebensrate etwa bei 86% für T1N0, 77% für T2N0, 63% für T3N0 und 39% für T4N0 bzw. nodal positive Erkrankung; bei Fernmetastasen ist die Prognose deutlich schlechter.
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Literatur Urothelkarzinom des Harnleiters und Nierenbeckens
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English Version: upper tract urothelial cancer
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