Dr. med. Dirk Manski

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Prostatakarzinom (9/10): Hormontherapie der Metastasen


Zusammenfassende Literatur und Leitlinien: EAU Guidelines, Mottet et al, 2017, S3-Leitlinie Prostatakarzinom der DGU, Campbell-Walsh Urology (2015).

Therapie des metastasierten Prostatakarzinoms.
(*) Optionen sind die Orchiektomie, GnRH-Analoga oder GnRH-Antagonisten.
(**) siehe Abb. intermittierende Hormontherapie.
(***) die Reihenfolge der Sequenztherapie bei CRPC ist nicht definiert.
Flowchart oder Diagramm: Hormontherapie des metastasierten Prostatakarzinoms

Das fortgeschrittene Prostatakarzinom wird in Abhängigkeit des Ansprechens auf die Standardhormontherapie und den Ergebnissen in der Bildgebung in unterschiedliche Stadien eingeteilt. Durch Zulassungsstudien wurden weitere Krankheitsstadien definiert, um die Indikationen für die moderne Hormontherapie genau einzugrenzen:

Therapieoptionen für das fortgeschrittene oder metastasierte Prostatakarzinom

Die einzelnen Therapieoptionen werden in Abhängigkeit des Krankheitsprogress und Ansprechen sequenziell oder kombiniert angewendet [Abb. Hormontherapie]. Siehe auch Kapitel Antiandrogene Therapie]. Zusammenfassende Literatur: (Akduman und Crawford, 2003) (Miller u.a., 2011).



Kastrationssensibles Prostatakarzinom (CSPC)

Indikationen für eine antiandrogene Therapie:

Die S3-Leitlinie für das Prostatakarzinom empfielt die Hormontherapie bei biochemischen Progress mit einer PSA-Verdopplungszeit < 3 Monate, symptomatischer lokaler Progression, bei nachgewiesener Fernmetastasierung und adjuvant im Rahmen einer Strahlentherapie oder bei (ausgedehnter) Lymphknotenmetastasierung nach radikaler Prostatektomie [S3-Leitlinie Prostatakarzinom].

Standard Androgendeprivation:

Am häufigsten wird die Androgendeprivation mit Hilfe von GnRH-Analoga (Goserelin, Leuprorelin) durchgeführt. Da bei Therapiebeginn ein passagerer Anstieg der Testosteronkonzentration entsteht, wird zusätzlich für 2–4 Wochen Flutamid oder Bicalutamid p.o. verabreicht. GnRH-Analoga stehen in Form von Depot-Injektionen (alle 1–6 Monate in Abhängigkeit des Präparates) zur Verfügung. Weitere Alternativen der Androgendeprivation: subkapsuläre Orchiektomie bds, Monotherapie mit nichtsteroidalen Androgenrezeptorantagonisten (Flutamid, Bicalutamid) oder GnRH-Antagonisten.

Vergleichende Studien für die Hormontherapie des Prostatakarzinoms:

Im Vergleich zur Orchiektomie sind die GnRH-Analoga onkologisch gleichwertig, die Androgenrezeptorantagonisten nur gering unterlegen. Das Nebenwirkungsprofil der Androgenrezeptorantagonisten ist günstiger. GnRH-Antagonisten senken schneller die Testosteronkonzentration als GnRH-Antagonisten, sind aber schlechter verträglich und müssen monatlich verabreicht werden.

Nebenwirkungen der Hormontherapie:

Zu den Nebenwirkungen der antiandrogenen Therapie und deren Prophylaxe durch eine adjuvante Therapie siehe Kapitel Antiandrogene Therapie.

Nachsorge:

Drei und sechs Monate nach Beginn einer Hormontherapie sollte die Verträglichkeit und der klinische Erfolg (Beschwerden, PSA-Werte) ermittelt werden. Die weiteren Nachsorgeuntersuchungen und Bildgebung werden individuell in Abhängigkeit des Progressionsrisikos gestaltet.

Prognose des metastasierten Prostatakarzinoms:

77 % überleben weniger als 5 Jahre, 16 % überleben 5–10 Jahre und 7 % leben länger als 10 Jahre (n=1286 mit primär metastasiertem Prostatakarzinom, Nachbeobachtung 10 Jahre). Prädiktoren für ein Langzeitüberleben bei einem Prostatakarzinom mit Metastasen sind: minimaler Krankheitsnachweis, niedriges PSA, niedrige Gleason-Summe, guter Allgemeinzustand, keine Knochenschmerzen, gutes PSA-Ansprechen nach antiandrogener Therapie und eine lange PSA-Verdoppelungszeit. Für die Vorhersage der Überlebensdauer existieren mehrere Nomogramme: (Halabi u.a., 2003) (Smaletz u.a., 2002).

Intermittierende Hormontherapie des Prostatakarzinoms:

Ziel der intermittierenden Hormontherapie ist die Senkung der Nebenwirkungsrate durch Minimierung der Zeit unter Hormontherapie, dies ist für die Libido, Erektion, Hitzewallungen und allg. körperliches Wohlbefinden durch Studien belegt. Die Hormontherapie wird in Abhängigkeit der Ausgangs-PSA-Konzentration bis zu einem bestimmten PSA-Nadir durchgeführt, dann folgt eine Therapiepause bis zu einem bestimmten PSA-Progress, welcher wieder die Indikation zu einem weiteren Zyklus Hormontherapie festlegt [Abb. Flussdiagramm intermittierende Hormontherapie beim Prostatakarzinom] (Pether and Goldenberg, 2004). Die Testosteronkonzentration erreicht auch nach mehreren Zyklen Hormontherapie wieder Normalwerte.

Die Studienlage ist bezüglich der Gleichwertigkeit der intermittierenden Hormontherapie im Vergleich zur kontinuierlichen Hormontherapie uneindeutig. Mehrere randomisierte Studien haben die onkologische Gleichwertig demonstriert (Crook u.a., 2012) (Mottet u.a., 2012) (Salonen u.a., 2012). In der größten randomisierten Studie (SWOG 9346, n=1535) zeigte sich jedoch in der Gruppe der intermitterenden Hormontherapie eine geringere Lebenserwartung (5,1 vs. 5,8 Jahre, 7JÜR 38% vs. 42%), dieser Effekt war in der Gruppe der geringmetastasierten Patienten noch stärker (Hussain, 2012).

Intermittierende antiandrogene Therapie des Prostatakarzinoms (Pether and Goldenberg, 2004): die Hormontherapie wird in Abhängigkeit der Ausgangs-PSA-Konzentration bis zu einem bestimmten PSA-Nadir durchgeführt, dann folgt eine Therapiepause bis zu einem bestimmten PSA-Progress, welcher wieder die Indikation zu einem weiteren Zyklus Hormontherapie festlegt.
Diagramm oder Flowchart: Intermittierende Hormontherapie des Prostatakarzinoms

Chemotherapie des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms mit hoher Tumorlast:

Bisher gab es keine gesicherten erfolgreichen Therapiekonzepte, Chemotherapeutika alleine oder in Kombination mit einer Hormontherapie bei einem hormonsensiblen Prostatakarzinom einzusetzen. Dies hat sich mit der Publikation der STAMPEDE- und CHAARTED"=Studie geändert (Gillessen u.a., 2015). Die Chemotherapie sollte innerhalb der ersten Monate nach Beginn der Hormontherapie begonnen werden.

In CHAARTED-Studie wurden 790 Männer randomisiert: eine Gruppe erhielt die Standardhormontherapie mit GnRH-Antagonisten oder Analoga, die zweite Gruppe erhielt zusätzlich zur Hormontherapie 6 Zyklen Docetaxel Chemotherapie. In der Gruppe mit hoher Tumorlast zeigte sich ein deutlicher Überlebensvorteil von 17 Monaten für Docetaxel zusätzlich zur Hormontherapie (MÜZ 49 vs. 32 Monate). Als hohe Tumorlast wurden mindestens 4 Knochenmetastasen oder das Vorliegen von viszeralen Metastasen definiert (Sweeney u.a., 2015). In der STAMPEDE"=Studie wurden 2962 Männer randomisiert: Hormontherapie versus zusätzlich Docetaxel (6 Zyklen) versus zusätzlich Zolendronsäure versus zusätzlich Doxetaxel und Zolendronsäure. Die Kombination der Hormontherapie mit Docetaxel verlängerte das Überleben um 10 Monate (71 versus 81 Monate), die Zoledronsäure zeigte keine Verbesserung des Überlebens (James u.a., 2016). Im Gegensatz zur STAMPEDE- und CHAARTED-Studie konnte in der GETUG 15-Studie kein Vorteil im Gesamtüberleben demonstriert werden (Gravis u.a, 2013).

Kombinierte Hormontherapie (Androgendeprivation kombiniert mit Abirateron) des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms mit hohem Risiko:

Die Zulassung von Abirateron wurde 2017 aufgrund der Ergebnisse der STAMPEDE (James u.a., 2017) und der LATITUDE (Fizazi u.a., 2017) erweitert. Die Erweiterung der klassischen antiandrogenen Therapie mit Abirateron 1000 mg/d und Prednisolon 5 mg/d führte zu einer verbesserten Überlebensrate (83 vs. 76% und 66% vs. 59%) und einem verlängertem progressionsfreien Überleben und verlängerter Zeit bis zum Beginn einer Chemotherapie. Voraussetzung ist ein kastrationssensibles Prostatakarzinom mit mindestens zwei der folgenden Risikofaktoren: Gleason-Score ≥8, mindestens 3 Knochenmetastasen, Nachweis von viszeralen Metastasen.

Kombinierte Hormontherapie (Androgendeprivation kombiniert mit Enzalutamid) des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms:

Die randomisierte Studien ENZAMET (n=1125) konnte nachweisen, dass die Androgendeprivation kombiniert mit Enzalutamid das Gesamtüberleben verbessert (102 versus 143 Todesfälle nach drei Jahren) und die Krankheitsprogression verlangsamt (Davis u.a., NEJM 2019). Die Vorteile konnten in allen Risikogruppen nachgewiesen werden. In der ARCHES-Studie konnte eine Interimsanalyse diese Daten bestätigen, Enzalutamid ist noch nicht (Stand 10/2019) zur Therapie des hormonsensitiven Prostatakarzinoms zugelassen.

Kombinierte Hormontherapie (Androgendeprivation kombiniert mit Apalutamid) des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms:

Die randomisierte Studien TITAN (n=1052) konnte zeigen, dass die Androgendeprivation kombiniert mit Apalutamid das Gesamtüberleben verbessert (HR 0,67) und die Krankheitsprogression verlangsamt (HR 0,48), die Daten wurden bisher nur auf dem ASCO Kongress vorgestellt. Apalutamid ist noch nicht (Stand 10/2019) zur Therapie des hormonsensitiven Prostatakarzinoms zugelassen.







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Literatur

Akduman und Crawford 2003 AKDUMAN, B. ; CRAWFORD, E. D.:
The management of high risk prostate cancer.
In: J Urol
169 (2003), Nr. 6, S. 1993–8

N. Mottet (Chair), J. Bellmunt, E. Briers (Patient Representative), R.C.N. van den Bergh (Guidelines Associate), M. Bolla, N.J. van Casteren (Guidelines Associate), P. Cornford, S. Culine, S. Joniau, T. Lam, M.D. Mason, V. Matveev, H. van der Poel, T.H. van der Kwast, O. Rouvière, T. Wiegel
Guidelines on Prostate Cancer of the European Association of Urology (EAU), https://uroweb.org/guideline/prostate-cancer/.


Fizazi, K.; Tran, N.; Fein, L.; Matsubara, N.; Rodriguez-Antolin, A.; Alekseev, B. Y.; Özgüroğlu, M.; Ye, D.; Feyerabend, S.; Protheroe, A.; De Porre, P.; Kheoh, T.; Park, Y. C.; Todd, M. B.; Chi, K. N. & Investigators, L.
Abiraterone plus Prednisone in Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer.
The New England journal of medicine, 2017, 377, 352-360


I. D. Davis et al.
“Enzalutamide with Standard First-Line Therapy in Metastatic Prostate Cancer.,” The New England journal of medicine, vol. 381, no. 2, pp. 121–131, 2019.


Halabi u.a. 2003 HALABI, S. ; SMALL, E. J. ; KANTOFF, et a.:
Prognostic model for predicting survival in men with hormone-refractory metastatic prostate cancer.
In: J Clin Oncol
21 (2003), Nr. 7, S. 1232–7

Hussain, M.
Intermittent (IAD) versus continuous androgen deprivation (CAD) in hormone sensitive metastatic prostate cancer (HSM1PC) patients (pts): Results of S9346 (INT-0162), an international phase III trial.
J Clin Oncol, 2012, 30 (suppl; abstr 4).


James, N. D.; Sydes, M. R.; Clarke, N. W.; Mason, M. D.; Dearnaley, D. P.; Spears, M. R.; Ritchie, A. W. S.; Parker, C. C.; Russell, J. M.; Attard, G.; de Bono, J.; Cross, W.; Jones, R. J.; Thalmann, G.; Amos, C.; Matheson, D.; Millman, R.; Alzouebi, M.; Beesley, S.; Birtle, A. J.; Brock, S.; Cathomas, R.; Chakraborti, P.; Chowdhury, S.; Cook, A.; Elliott, T.; Gale, J.; Gibbs, S.; Graham, J. D.; Hetherington, J.; Hughes, R.; Laing, R.; McKinna, F.; McLaren, D. B.; O'Sullivan, J. M.; Parikh, O.; Peedell, C.; Protheroe, A.; Robinson, A. J.; Srihari, N.; Srinivasan, R.; Staffurth, J.; Sundar, S.; Tolan, S.; Tsang, D.; Wagstaff, J.; Parmar, M. K. B. & , S. T. A. M. P. E. D. E.
Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform randomised controlled trial.
Lancet 2016, 387, 1163-1177.


James, N. D.; de Bono, J. S.; Spears, M. R.; Clarke, N. W.; Mason, M. D.; Dearnaley, D. P.; Ritchie, A. W. S.; Amos, C. L.; Gilson, C.; Jones, R. J.; Matheson, D.; Millman, R.; Attard, G.; Chowdhury, S.; Cross, W. R.; Gillessen, S.; Parker, C. C.; Russell, J. M.; Berthold, D. R.; Brawley, C.; Adab, F.; Aung, S.; Birtle, A. J.; Bowen, J.; Brock, S.; Chakraborti, P.; Ferguson, C.; Gale, J.; Gray, E.; Hingorani, M.; Hoskin, P. J.; Lester, J. F.; Malik, Z. I.; McKinna, F.; McPhail, N.; Money-Kyrle, J.; O'Sullivan, J.; Parikh, O.; Protheroe, A.; Robinson, A.; Srihari, N. N.; Thomas, C.; Wagstaff, J.; Wylie, J.; Zarkar, A.; Parmar, M. K. B.; Sydes, M. R. & STAMPEDE Investigators
Abiraterone for Prostate Cancer Not Previously Treated with Hormone Therapy.
The New England journal of medicine, 2017, 377, 338-351.
Loblaw u.a. 2004 LOBLAW, D. A. ; MENDELSON, D. S. ; TALCOTT, J. A. ; VIRGO, K. S. ; SOMERFIELD, M. R. ; BEN-JOSEF, E. ; MIDDLETON, R. ; PORTERFIELD, H. ; SHARP, S. A. ; SMITH, T. J. ; TAPLIN, M. E. ; VOGELZANG, N. J. ; WADE, Jr. ; BENNETT, C. L. ; SCHER, H. I.:
American Society of Clinical Oncology recommendations for the initial hormonal management of androgen-sensitive metastatic, recurrent, or progressive prostate cancer.
In: J Clin Oncol
22 (2004), Nr. 14, S. 2927–41

Mottet, Nicolas; Damme, Jean Van; Loulidi, Salim; Russel, Christoph; Leitenberger, Armin; Wolff, Johannes M & the TAP22 Investigators Group
Intermittent hormonal therapy in the treatment of metastatic prostate cancer: a randomized trial.
BJU Int, 2012.

M. Pether and S. L. Goldenberg.
Intermittent androgen suppression.
BJU Int, 93 (3): 258–261, Feb 2004.

Pound u.a. 1999 POUND, C. R. ; PARTIN, A. W. ; EISENBERGER, M. A. ; CHAN, D. W. ; PEARSON, J. D. ; WALSH, P. C.:
Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy.
In: Jama
281 (1999), Nr. 17, S. 1591–7

Leitlinienprogramm Onkologie (DGU, Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe):
Interdisziplinäre Leitlinie der Qualität S3 zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms http://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/prostatakarzinom/ (Zugriff am: 2.2.2018)


Wein, A. J.; Kavoussi, L. R.; Partin, A. P. & Peters, C. A.
Campbell-Walsh Urology
. Elsevier, 2015. ISBN 978-1455775675.


Salonen, A. J.; Taari, K.; Ala-Opas, M.; Viitanen, J.; Lundstedt, S.; Tammela, T. L. J. & Group, F.
The FinnProstate Study VII: intermittent versus continuous androgen deprivation in patients with advanced prostate cancer.
J Urol, 2012, 187, 2074-2081.


Smaletz u.a. 2002 SMALETZ, O. ; SCHER, H. I. ; SMALL, E. J. ; VERBEL, D. A. ; MCMILLAN, A. ; REGAN, K. ; KELLY, W. K. ; KATTAN, M. W.:
Nomogram for overall survival of patients with progressive metastatic prostate cancer after castration.
In: J Clin Oncol
20 (2002), Nr. 19, S. 3972–82