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Von Dirk Manski

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Prostatakarzinom: Androgendeprivationstherapie der Metastasen


Therapie des metastasierten Prostatakarzinoms: 1: Maximal 2--4 sichtbaren Knochenmetastasen (je nach Studie) in der konventionellen Bildgebung. 2: Optionen sind die Orchiektomie, GnRH-Analoga oder GnRH-Antagonisten. 3: Mindestens zwei der folgenden Risikofaktoren: Gleason-Score ≥8, mindestens 3 Knochenmetastasen, Nachweis von viszeralen Metastasen. 4: Mindestens 4 Knochenmetastasen (davon mindestens eine jenseits von Becken oder Wirbelsäule) oder das Vorliegen von viszeralen Metastasen. 6: M0 CRPC mit einer PSA-Verdoppelungszeit von unter 10 Monate. 7: Die Reihenfolge der Sequenztherapie bei CRPC ist nicht definiert.
Flowchart oder Diagramm: Androgendeprivationstherapie des metastasierten Prostatakarzinoms

Das fortgeschrittene Prostatakarzinom wird in Abhängigkeit vom Ansprechen auf die Androgendeprivationstherapie (ADT) und den Ergebnissen der Bildgebung in unterschiedliche Stadien eingeteilt. Durch Zulassungsstudien wurden weitere Krankheitsstadien definiert, um die Indikationen für die moderne systemische Therapien genau einzugrenzen:

Prognose des metastasierten Prostatakarzinoms:

Prognostisch günstig sind eine geringe Tumorlast, fehlende Schmerzen, keine viszerale Metastasen, metachrone Metastasen nach zuvor durchgeführter Lokaltherapie, niedriger Gleasonscore, niedrige PSA-Konzentration, gutes PSA-Ansprechen nach antiandrogener Therapie und eine lange PSA-Verdoppelungszeit, siehe auch Tab. Prognose des metastasierten Prostatakarzinom.

Prognose des metastasierten Prostatakarzinoms in Abhängigkeit von Tumorlast und Zeitpunkt der Metastasierung: DN=de-novo Diagnose mit synchronen Metastasen, LT=metachrone Metastasen nach vorangegangener Lokaltherapie, LV=low volume disease (niedrige Tumorlast), HV=high volume disease (hohe Tumorlast) (Francini u.a., 2018).
Zeit bis CRPC Überlebenszeit
LT/LV 26 Monate 92 Monate
LT/HV 15 Monate 55 Monate
DN/LV 18 Monate 52 Monate
DN/HV 12 Monate 43 Monate
%

Therapieoptionen für das fortgeschrittene oder metastasierte Prostatakarzinom

Folgende Optionen existieren für die Therapie des fortgeschrittenen und metastasierten Prostatakarzinoms:

Die einzelnen Therapieoptionen werden in Abhängigkeit von Krankheitsprogress und Ansprechen sequenziell oder kombiniert angewendet [Abb. Androgendeprivationstherapie]. Siehe auch Kapitel Androgendeprivationstherapie (Albers u.a., 2020).

Kastrationssensibles Prostatakarzinom (CSPC)

Indikationen für eine Androgendeprivationstherapie:

Die S3-Leitlinie für das Prostatakarzinom empfiehlt die Androgendeprivationstherapie bei biochemischen Progress mit einer PSA-Verdopplungszeit < 3 Monate, symptomatischer lokaler Progression, nachgewiesener Fernmetastasierung sowie adjuvant im Rahmen einer Strahlentherapie oder bei ausgedehnter Lymphknotenmetastasierung nach radikaler Prostatektomie [S3-Leitlinie Prostatakarzinom].

Standard Androgendeprivationstherapie:

Am häufigsten wird die Androgendeprivation mithilfe von GnRH-Analoga (Goserelin, Leuprorelin) durchgeführt. Da bei Therapiebeginn ein passagerer Anstieg der Testosteronkonzentration entsteht, wird zusätzlich für 2–4 Wochen Flutamid oder Bicalutamid p.o. verabreicht. GnRH-Analoga stehen in Form von Depot-Injektionen (alle 1–6 Monate in Abhängigkeit des Präparates) zur Verfügung. Weitere Alternativen der Androgendeprivation: bilaterale subkapsuläre Orchiektomie oder GnRH-Antagonisten.

Moderne Kombinationstherapien:

Die Kombination der Androgendeprivationstherapie mit modernen Androgenrezeptorantagonisten (Enzalutamid, Apalutamid, Darolutamid) verbessert bei Patienten mit M1 CSPC das progressionsfreie und das Gesamtüberleben. Sie gilt als Standard in der Therapie des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms. Bei geeigneten Patienten mit hoher Tumorlast kommt zusätzlich Docetaxel im Rahmen einer Tripletherapie infrage.

Vergleichende Studien für die Androgendeprivationstherapie des Prostatakarzinoms:

Im Vergleich zur Orchiektomie sind GnRH-Analoga onkologisch gleichwertig; klassische Androgenrezeptorantagonisten sind als Monotherapie onkologisch unterlegen. GnRH-Antagonisten senken die Testosteronkonzentration schneller als GnRH-Analoga.

Nebenwirkungen der Androgendeprivationstherapie:

Zu den Nebenwirkungen der antiandrogenen Therapie und deren Prophylaxe siehe Kapitel Antiandrogene Therapie.

Nachsorge:

Die Standard-Bildgebung zum Nachweis von Metastasen besteht aus CT von Abdomen und Thorax sowie Knochenszintigraphie. Die moderne Bildgebung mit PSMA-PET führt zu einem früheren Metastasennachweis; die Therapiekonsequenz muss jedoch individuell bewertet werden. Bei Progress der Erkrankung sollte die Bildgebung wiederholt werden.

Laborkontrollen: alle 3–6 Monate PSA-Konzentration. Je nach Symptomatik oder V.a. Progress zusätzlich Blutbild, Kreatinin, Leberwerte, AP und Testosteron.

Intermittierende Androgendeprivationstherapie des Prostatakarzinoms:

Ziel der intermittierenden ADT ist die Senkung der Nebenwirkungsrate durch Minimierung der Zeit unter Androgendeprivation; dies ist für Libido, Erektion, Hitzewallungen und allg. Wohlbefinden durch Studien belegt. Die ADT wird in Abhängigkeit von der Ausgangs-PSA-Konzentration bis zu einem bestimmten PSA-Nadir durchgeführt, dann folgt eine Therapiepause bis zu einem definierten PSA-Progress, der die Indikation zu einem weiteren ADT-Zyklus festlegt [Abb. Flussdiagramm intermittierende ADT beim Prostatakarzinom] (Pether and Goldenberg, 2004). Die Testosteronkonzentration erreicht auch nach mehreren Zyklen Androgendeprivationstherapie wieder Normalwerte.

Die intermittierende ADT gilt im Vergleich zur kontinuierlichen ADT als weniger effektiv (Hussain, 2012). Dies gilt um so mehr angesichts der Daten der modernen Androgendeprivationstherapie in Form einer Doublet-Therapie (siehe unten). Die intermittierende ADT ist eine Option für Patienten mit geringer Tumorlast und geringer Progressionsgeschwindigkeit, die Wert auf eine geringe Nebenwirkungsrate legen.

Intermittierende Androgendeprivationstherapie des Prostatakarzinoms (Pether and Goldenberg, 2004): die ADT wird in Abhängigkeit der Ausgangs-PSA-Konzentration bis zu einem bestimmten PSA-Nadir durchgeführt, dann folgt eine Therapiepause bis zu einem definierten PSA-Progress, der die Indikation zu einem weiteren ADT-Zyklus festlegt.
Diagramm oder Flowchart: Intermittierende Androgendeprivationstherapie des Prostatakarzinoms

Lokale Therapie bei metastasiertem Prostatakarzinom:

Bei oligometastasierten Patienten führt die Strahlentherapie des Primärtumors (zusätzlich zur AndBei ausgewählten oligometastasierten Patienten kann die Strahlentherapie des Primärtumors zusätzlich zur Androgendeprivationstherapie und ggf. zur Strahlentherapie einzelner Metastasen die Überlebensrate verbessern (Burdett u.a., 2019). Ein onkologischer Vorteil der radikalen Prostatektomie bei oligometastasierten Patienten ist nicht hinreichend belegt; sie ist aber eine Option in ausgewählten Fällen (Leyh u.a., 2017), insbesondere bei Harnverhalt oder lokalen Beschwerden.

Chemotherapie des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms mit hoher Tumorlast:

Die Kombination von ADT und Docetaxel verbessert bei geeigneten Patienten mit M1-CSPC, insbesondere bei hoher Tumorlast, das Gesamtüberleben. Die Chemotherapie sollte innerhalb der ersten Monate nach Beginn der ADT begonnen werden.

In CHAARTED-Studie wurden 790 Männer randomisiert: eine Gruppe erhielt die ADT mit GnRH-Antagonisten oder Analoga, die zweite Gruppe erhielt zusätzlich zur ADT 6 Zyklen Docetaxel Chemotherapie. In der Gruppe mit hoher Tumorlast zeigte sich ein deutlicher Überlebensvorteil von 17 Monaten für Docetaxel zusätzlich zur ADT (MÜZ 49 vs. 32 Monate). Als hohe Tumorlast wurden mindestens 4 Knochenmetastasen oder das Vorliegen von viszeralen Metastasen definiert (Sweeney u.a., 2015). In der STAMPEDE-Studie wurden 2962 Männer randomisiert: Androgendeprivationstherapie versus zusätzlich Docetaxel (6 Zyklen) versus zusätzlich Zoledronsäure versus zusätzlich Docetaxel und Zoledronsäure. Die Kombination der ADT mit Docetaxel verlängerte das Überleben um zehn Monate (71 versus 81 Monate), Zoledronsäure zeigte keine Verbesserung des Überlebens (James u.a., 2016). Im Gegensatz zur STAMPEDE- und CHAARTED-Studie konnte in der GETUG 15-Studie kein Vorteil im Gesamtüberleben demonstriert werden (Gravis u.a, 2013).

Dreifachkombinationen bei M1 CSPC mit hoher Tumorlast:

In randomisierten Studien zeigte die Dreifachkombination aus Androgendeprivationstherapie intensiviert mit Abirateron oder Darolutamid und Docetaxel-Chemotherapie Vorteile hinsichtlich Überleben und Krankheitsprogression. Die Tripletherapie in der PEACE-1 Studie (ADT + Abirateron + Docetaxel) führte zu einem besseren Überleben (HR 0,75) und verlängertem progressionsfreien Überleben (HR 0,5) verglichen mit ADT und Docetaxel (Fizazi u.a., 2022). Die Tripletherapie in der ARASENS Studie (ADT + Darolutamid + Docetaxel) führte zu einem besseren Überleben (HR 0,68) und verlängertem progressionsfreien Überleben verglichen mit ADT und Docetaxel (Smith u.a., 2022a). Die Tripletherapie (ADT + Darolutamid + Docetaxel) ist in den USA seit 2022 und in Europa seit 2023 zugelassen und gilt als neuer Standard bei Patienten mit hoher Tumorlast.

Androgendeprivationstherapie kombiniert mit Enzalutamid:

Die randomisierte Studien ENZAMET konnte nachweisen, dass die Androgendeprivation kombiniert mit Enzalutamid das Gesamtüberleben verbessert und die Krankheitsprogression verlangsamt (Davis u.a., NEJM 2019). Die Vorteile konnten in allen Risikogruppen nachgewiesen werden. In der ARCHES-Studie konnten diese Daten bestätigt werden (Armstrong u.a., 2021), Enzalutamid ist seit 2021 zur Therapie des hormonsensitiven Prostatakarzinoms in allen Risikogruppen zugelassen.

Androgendeprivationstherapie kombiniert mit Apalutamid:

Die randomisierte Studien TITAN konnte zeigen, dass die Androgendeprivation kombiniert mit Apalutamid das Gesamtüberleben verbessert und die Krankheitsprogression verlangsamt (Chi u.a., NEJM 2019). Die Vorteile konnten in allen Risikogruppen nachgewiesen werden. Apalutamid ist seit 2020 zur Therapie des hormonsensitiven Prostatakarzinoms in allen Risikogruppen zugelassen.

Androgendeprivationstherapie kombiniert mit Darolutamid:

Die randomisierte Studie ARANOTE konnte zeigen, dass die Androgendeprivation kombiniert mit Daralutamid die Krankheitsprogression verlangsamt und im Trend das Überleben verbessert (Saad u.a., 2024). Die Vorteile konnten in allen Risikogruppen nachgewiesen werden. Darolutamid ist seit 2025 zur Therapie des hormonsensitiven Prostatakarzinoms in allen Risikogruppen zugelassen.

Androgendeprivationstherapie kombiniert mit Abirateron:

Die Zulassung von Abirateron wurde 2017 aufgrund der Ergebnisse der STAMPEDE (James u.a., 2017) und der LATITUDE (Fizazi u.a., 2017) erweitert. Die Erweiterung der klassischen antiandrogenen Therapie mit Abirateron 1000 mg/d und Prednisolon 5 mg/d führte zu einer verbesserten Überlebensrate und einem verlängertem progressionsfreien Überleben und verlängerter Zeit bis zum Beginn einer Chemotherapie. Aufgrund der wichtigen Rolle von Abirateron im kastrationsresistentem Stadium (in Kombination mit Olaparib) sollte die Verordnung bei Patienten mit CSPC zurückhaltend gesehen werden.






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  English Version: Hormonal therapy of metastatic prostate cancer

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